在拥挤的公交车上找准合适位置

在拥挤的公交车上找准合适位置

2020国产新药研发“靶向”思考

2019年，中国创新药研发硕果累累，在新的监管法规和加快审评等利好政策激励下，新药的投资和研发再创新高，尤其是在抗癌药、生物制药方面，与欧美国家的距离显著缩小。同时，也出现抗癌新药同质化苗头，如单抗类似药、靶向PD-1/PD-L1、CART，已经成为我国生物药扎堆开发的领域。紧跟外企上市新药进行研发布局的模式，值得本土药企三思，在此基础上，还可以考虑其他研发策略。

知己知彼，抢先“上车”

众所周知，抗肿瘤新药开发失败率很高，企业如何规避风险，成为市场一枝独秀？需要善于利用各种信息资源，紧紧追踪基础研究动态，洞察先机，预判市场。例如，2019年诺贝尔生理和医学奖颁发给氧感知通路相关研究，提示恶性肿瘤与乏氧的关系，为抗癌新药机制提供了新的思路。这就像要在拥挤的公交车找到一个合适的座位，一是选择在始发站上车，二是在别人上车前先上车，或在空间允许的情况下自己带凳子上车。再就是上车时请别人让座，否则，即使上了车，也无位可占。

具体到新药研发，一是要早起步，争取首发，不但要紧紧盯着FDA批准进入临床试验阶段的新药动态，还要洞察国内外专利申报、基础和应用研究论文发表的进展。二是侧重于疾病更早期或者防复发防转移的靶标。例如，目前抗癌新药作用靶点多在癌症中晚期，可将重点放在癌症早期或者阻止癌细胞转移，阻止癌症发展或做到带癌生存。这需要学术界与制药公司之间加强合作。

对标需求，填补空白

1.防治动脉粥样硬化（AS） 已知多因素造成的血管硬化和损伤是渐进性的，动脉粥样硬化是心脑血管疾病、冠心病和中风的祸首，防治动脉粥样硬化，就能防治心脑血管病。而高血压、高胆固醇、高甘油三酯、血管内皮细胞损伤、动脉胶原和弹性蛋白缺失、糖基化终产物多量、氧化应激增加、核因子κB、促炎细胞因子和细胞粘附分子细胞结合受体（RAGE）、一氧化氮减少等，都与动脉硬化密切相关。如果能研发出针对上述诱因的药物，治疗痊愈或者阻止其动脉硬化发展，会很有市场潜力。

2.清除糖基化终产物 还原糖可以与蛋白质的氨基发生非酶促反应，形成不可逆交联的衍生物，称为糖基化终产物（AGEs），交联修饰会破坏其三级结构完整性和功能，从而导致相关的器官损伤和并发症（例如心脑血管疾病、中风、冠心病、肾功能衰竭、视网膜黄斑变性等）。而且，AGEs、RAGE与受体的结合在各种组织中引起氧化应激及炎症、血栓形成和纤维化反应，进一步加剧对多器官的有害作用。因此，AGE-RAGE轴是许多与血管硬化和损伤性疾病的新型治疗靶标。

3.清除致病因素 与国外丙型肝炎、酒精性肝硬化为主不同，在中国，乙型肝炎是造成肝硬化和发展为肝癌的主要诱因。近年乙肝疫苗预防接种，使携带率和患病率减少，但围产期的母婴传播仍然无法完全避免，因此，清除体内乙肝病毒的药物会有广阔市场前景。

4.防治癌前病变 许多癌症都经历癌前病变或不典型增生阶段，把新药研发的重点放在这个阶段不失为一大战略选择。比如肺癌、胃癌、肝癌和食道癌病例，中国病例占到全球很大比例，与国外相比亦可能存在种族差异，根据基因组、蛋白组差异研发抗癌药，仍有许多未满足的临床需求。

另一方面，癌症干细胞（CSC）是与正常干细胞共享自我更新和分化为多种细胞的能力的癌细胞。CSCs有时被称为肿瘤引发细胞。有研究表明，癌症复发可能是由于无法完全清除癌干细胞样癌细胞群造成的，并有证据表明，CSCs在肿瘤生长、转移和对治疗的抵抗中可能起关键作用。靶向CSCs将是药物筛选应考虑的相关选择。

5.关注现有药物/制剂的不足或缺陷 一是拾遗补阙。例如，他汀类药可通过总胆固醇、 LDL胆固醇的减少和HDL胆固醇的升高来延缓动脉粥样硬化的发生，但他汀的副作用是引起部分患者的肝损伤，因此，研发对肝脏损伤小的降胆固醇药，是这部分细分人群未满足的临床需求，也为针对此一群体研发其他疗效确切、无肝损伤的降胆固醇药物提供了契机。

二是排忧解难。一些药物疗效好，但生物利用度低或者到达病变部位的有效浓度低，需要研发一种能到达病变部位或者靶点的载体或更好的制剂。例如，一些药物很难穿透血脑和血视网膜屏障，研发穿过这些屏障的载体或制剂，就是契机。 

扶老携幼，“寡”亦敌众

1.扶老 老龄人口的增加对医药行业带来了挑战，也给老年性用药提供了机遇。其中，代谢综合征是老龄人口的常见病多发病；严重骨质疏松患者缺乏有效药物；溶栓、抗凝药物引起出血副作用等，是未被满足的临床需求。

2.携幼 中国拥有世界上最庞大的儿科人口。小儿和成年人之间在药物的吸收、分布、代谢和排泄方面存在许多差异。近年来，监管部门一直致力于通过改革来改善儿童药品的供应，已经启动了一系列政策，以促进适合儿童的药物的开发，取得了可喜的进步。但是，适合各年龄段的品种和剂型仍显不足，在许多国家，由于与成人药品相比小儿药品的市场要小得多，制药公司缺乏足够的动力投资于儿科药品的开发。儿科药物开发策略通常是由与成人市场相关的激励机制驱动的。另一方面，研究经常需要涵盖多个儿科年龄子集，再加上招募和道德问题，从而使药物开发过程更加复杂。或可借鉴国外经验，启用一些强制性要求给予本土药企足够的财务动力，加大儿科药物的发展力度。

3.孤儿药 近年来，监管部门加快了孤儿药审评，为罕见病患者带来了福音。虽然罕见病危害大，但特定患者数量较少，可以从投资回报、临床研究等方面给予更多支持。

小结<<<

中国创新药研发如火如荼，方兴未艾。在2020新的一年中，中国新药研发企业将搭乘中国创新的时代快车，走向世界。