“十二天问”之首 为什么是“肿瘤微环境”？

最近召开的“2019年雁栖湖会议科学问题”发布会上，中外科学家们联合颁布了在免疫学和免疫治疗方面的12个重要科学问题。其中比较重要的是有关抗肿瘤免疫治疗方面的问题，包括肿瘤微环境、肿瘤免疫耐受以及肿瘤新生抗原等。还有一些问题是有关抗感染抗肿瘤的共性问题，包括抗体在抗感染抗肿瘤中的应用，以及通过长效免疫记忆对抗不同病原与肿瘤的问题。

回答这些“天问”不是一日之功，甚至也不可能是一世之功。需要通过不懈的努力来逐步接近这些问题的实质，解决这些问题，并由此取得肿瘤免疫治疗新的突破。本文聚焦于12大“天问”之首“肿瘤微环境”（Tumor MicroEnvironment，TME）问题。

按照美国癌症研究所（NCI）给出的定义，“肿瘤微环境”是指“围绕并营养肿瘤细胞的的各种正常细胞、各种分子和新生血管等”。这些细胞、分子和血管组成了不同于整体“大环境”的“小环境”。这个小环境总体来讲有利于肿瘤细胞生长，而不利于免疫系统对肿瘤细胞的监控和攻击。因此要消灭肿瘤，尤其是通过免疫治疗战胜肿瘤，如何突破“肿瘤微环境”是一个非常关键的问题。而为了攻克肿瘤微环境，我们就需要深入了解两点：肿瘤微环境究竟是一种什么样的生态？而免疫系统在哪里又发生了哪些适应性变化？

微环境1：新生血管生成

[研发方向] VEGF抗体和各种激酶抑制剂

肿瘤微环境中有很多组分。虽然这些组分综合起来推动了肿瘤发展，但这些组分各有产生的原因，因此也需要不同的处理方法。肿瘤组织中新生血管生成是最早被认为促进肿瘤生长的重要因素。肿瘤细胞自身可以、也可以动员周围的细胞分泌刺激血管生成的因子，促进血管生成。

这一理论已经被广泛用来研发各种抗血管生成药物，包括抗血管表皮生长因子（VEGF）抗体和其他各种激酶抑制剂。这类药物目前已经成为抗癌中抗体治疗和靶点治疗的主力军了。虽然开发这些药时，“肿瘤微环境”的概念还未明确形成，但现在来看，抗血管生成药物俨然成为了攻克肿瘤微环境的先行者，并将继续成为改变肿瘤微环境的重要方法之一。

微环境2：炎症

[研发方向] 非甾体抗炎药，治疗性疫苗、佐剂、溶瘤病毒

肿瘤细胞的生长也需要刺激细胞生长的各种因子。而这些因子通常与肿瘤局部的炎症有关。肿瘤组织内部的炎症，一方面可由HBV病毒、HPV病毒或幽门螺旋杆菌等慢性感染所致；另一方面，细胞癌变过程本身也会激活各种炎症信号通道。

炎症可影响细胞DNA合成、细胞分裂、血管增生、肿瘤细胞迁移等，同时也可干扰细胞凋亡和DNA修复过程。如果不对局部炎症加以控制，就很难从根本上对肿瘤的发生和发展“釜底抽薪”。因此，炎症往往是很多肿瘤微环境中的一个明显标志。而控制炎症也是改良肿瘤微环境的重要手段。

例如，使用非甾体抗炎药物可明显降低包括直结肠癌、食道癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌以及前列腺癌等肿瘤的发生率。但另一方面，炎症也被用来治疗肿瘤，尤其是那些所谓的“冷肿瘤”（即一些免疫系统很少光顾的肿瘤）。

通过直接向肿瘤组织注射治疗性疫苗、佐剂或者溶瘤病毒，可在短期内通过局部炎症吸引和集中大量的免疫细胞。这些免疫细胞可通过与抗原或肿瘤细胞直接接触而产生特异性抗肿瘤的免疫功能。因此，如何通过控制炎症来降低肿瘤发生率，又如何利用炎症来提高肿瘤免疫，是攻克或利用肿瘤微环境研究中的一个很有意思的课题。

微环境3：免疫细胞活性

[研发方向] 免疫检查点抑制剂　　

免疫系统并非对肿瘤一无所知。在肿瘤组织中可以发现浸润的免疫细胞，但这些免疫细胞大多看起来更像“吃瓜群众”，部分有抗肿瘤特性的免疫细胞也是病殃殃的。这就是肿瘤微环境对免疫细胞的抑制。

肿瘤微环境对免疫细胞的影响，包括肿瘤细胞本身所发展的“抗免疫监察”功能，如表达免疫检查点抑制蛋白（例如PD-L1等）。

PD-L1并非肿瘤细胞特有的武器，作为调节免疫细胞活性的检查点抑制剂，PD-L1也大量地表达在免疫细胞自身表面上，以控制机体过度免疫反应。但是，这种机制发生在免疫细胞是一件好事，发生在肿瘤细胞就是一件坏事。利用这个机制研发出的PD-1和PD-L1抗体已经成为目前免疫治疗的最为重要的手段。

但是，由于免疫细胞表面存在数十种免疫调节检查点，因此单纯抑制一个通道并不能阻止肿瘤细胞通过其他信号通道来达到免疫抑制的目的。这种情况就会导致部分患者的耐药，但同时也给这个领域的新药研发开拓了很多新的思路。

微环境4：低氧

[研发方向] “诺奖分子”HIF　　

肿瘤微环境也是一个不利于免疫细胞生长的地方。由于肿瘤细胞的快速增长和血液供应系统的不完整，肿瘤微环境看起来更像是一个空气稀薄、食物缺乏的荒凉地带。

低氧（Hypoxia）是肿瘤微环境的一个特点。肿瘤细胞对此的反应是高度表达一种“诺奖分子”HIF来提高自己耐低氧的能力，而免疫细胞却不一定那样幸运。

在低氧环境下，免疫细胞的存活力和杀伤能力都会大大降低，而且释放各种免疫细胞因子的能力也会下降。更加奇怪的是，明明是可以攻击肿瘤细胞的巨噬细胞（M1），到了肿瘤微环境就可能转化为肿瘤的“助攻”（M2）。因此，这里确实还有很多问题需要进一步研究攻克。

微环境5：代谢

[研发方向] IDO抑制剂　　

肿瘤快速生长所导致的局部代谢链的变化，也可影响免疫细胞功能。例如肿瘤细胞会高度表达吲哚胺2,3-二氧化酶（IDO）而引起局部色氨酸浓度下降。由于色氨酸对于杀伤性免疫细胞功能非常重要，因此局部色氨酸浓度降低就会影响到免疫细胞的活力。临床前研究表明，IDO抑制剂可提高免疫细胞活性。

到目前为止，肿瘤代谢方面还没有很重要的突破，但要攻克肿瘤微环境，这个领域的研究是不可忽视的。

结语

肿瘤微环境的存在是一个很早就被注意到的现象。但是，对于肿瘤微环境的高度重视，则因肿瘤免疫治疗而起。曾经被寄予很大期望的CAR-T技术，就一直止步在治疗实体瘤前，关键问题就是如何突破肿瘤微环境。这次雁栖湖会议再次提出这个问题，并把这个问题列于12大“天问”之首，可见攻克这个问题对于进一步开展肿瘤免疫治疗的重要性和迫切性。

“雁栖新月江湖满”，我们期待着中国科学家和医药企业可以在这个领域中取得新的进展。