一枝独秀VS百花齐放 抗组胺药国内外市场PK

一枝独秀VS百花齐放 

抗组胺药国内外市场PK

组胺(histamines)是速发变态反应过程中由肥大细胞释放出的一种介质，可引起毛细血管扩张及通透性增加、平滑肌痉挛、分泌活动增强等，临床上可导致局部充血、水肿、分泌物增多、支气管和消化道平滑肌收缩，使呼吸阻力增加、腹绞痛，并可引起子宫收缩。抗组胺药(Antihistamines)根据其和组胺竞争的靶细胞受体不同而分为组胺H1受体拮抗剂和组胺H2受体拮抗剂两大类，前者主要用于抗过敏，后者主要用于抗溃疡。

本文全身用抗组胺药(Systemic Antihistamines)是指组胺H1受体拮抗剂，主要用于治疗过敏性鼻炎、慢性鼻炎、慢性鼻窦炎、荨麻疹、皮疹接触性皮炎、特应性皮炎、瘙痒、其他皮炎、急性窦炎、急性咽炎、哮喘、急性上呼吸道感染、急性支气管炎、普通感冒、流感、咳嗽等。

［国内外市场］

40余种抗组胺药用于临床

1937年，第一个组胺H1受体拮抗剂（thymo-ethyl-diethylamine, 乙基-二乙胺基胸腺）合成，但是由于活动较弱且毒性较高，该化合物未用于临床。临床上有价值的H1受体拮抗剂，如：芬苯扎胺、吡拉明和苯海拉明是20世纪40年代引入临床使用的。目前，组胺H1受体拮抗剂是继抗生素之后排名第二的常用药物，全球有40多种组胺H1受体拮抗剂（下文简称“抗组胺药”）在临床上使用。

第一代抗组胺药，如：阿利马嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、羟嗪和异丙嗪。这些药物中的大多数具有弱的抗毒蕈碱、抗胆碱能作用，有些具有α-肾上腺素能阻滞作用（异丙嗪），有些可以抑制组胺和5-羟色胺活性（赛庚啶）。由于他们的亲脂性，分子量相对较低，缺乏识别P-糖蛋白外排泵，第一代抗组胺药很容易穿透中枢神经系统（CNS）无孔的毛细血管并与中枢H1受体结合，干扰组胺对这些受体的作用。

第二代抗组胺药，如：西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪、氯雷他定和咪唑斯汀。这些药物对毒蕈碱性胆碱能、α-肾上腺素能和5-羟色胺能受体的亲和力显著降低，而且由于它们的低脂溶性、相对高的分子量和对P糖蛋白外排泵的亲和力，很难渗透到CNS中。他们与中枢神经系统H1受体结合率为零（非索非那定）至30%（西替利嗪）。

全球市场非索非那定领先

2018年，全球全身抗组胺药销售额约47亿美元，2014-2018年复合年增长率为-1.7%，但其销售数量复合年增长率为3.9%。其中，销售金额最高的品种为非索非那定，2003年销售额达20亿美元峰值。全球全身用抗组胺药Top10品牌销售金额走势见表1。

国内领先企业及品种

2018年国内全身抗组胺药市场规模约61亿元，其中，医院市场为50亿元，城市零售药店市场为11亿元。2014-2018年，国内样本医院全身用抗组胺药采购金额走势见图1，复合年增长率为10.5%，高于同期整体样本医院采购金额复合年增长率6.0个百分点。

2018年共有179家企业在国内样本医院有全身用抗组胺药销售记录，领先的企业销售金额走势见表2。

2018年，国内样本医院全身用抗组胺药销售第1名企业扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司的产品为枸地氯雷他定片(注册商标：贝雪，2.72亿元)，枸地氯雷他定为枸橼酸二钠地氯雷他定(Desloratadine Citrate Disodium)，属化学药品注册分类2.1(对已知活性成分成盐，境内外均未上市的改良型新药)；第2名先灵葆雅公司的产品为地氯雷他定片（196万元）、氯雷他定片（5656万元）；第3名扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司的产品为富马酸卢帕他定片（5840万元）；第4名重庆华邦制药有限公司的产品为左西替利嗪（溶液剂1670万元、片剂2228万元）和阿伐斯汀胶囊(685万元)。

上述四家企业占全身用抗组胺药市场份额的总和（企业集中率）CR4=44.8%，可见，国内全身用抗组胺药市场结构为寡占型（CR4≥30%），并可细分为寡占Ⅳ型(35%≤CR4＜50%)。

2018年共有26个全身用抗组胺药进入国内样本医院销售，Top10品种采购金额走势见图2。

2018年，国内样本医院全身用抗组胺药口服固体制剂（片剂71.9%、胶囊11.0%）市场份额占82.9%，口服液体给药制剂（颗粒剂0.7%、干混悬剂2.5%、溶液剂3.5%、糖浆剂4.0%、滴剂4.8%）占15.5%，注射剂占1.6%。

［重点品种］

1.非索非那定

非索非那定在全球抗组胺药市场销售金额排名第一，为第二代抗组胺药，无中枢镇静不良反应，且服用超过推荐剂量不会导致嗜睡。

非索非那定由赫斯特马里恩鲁塞尔公司（HMR，随后是安万特公司，现为赛诺菲公司）原研，有两种制剂，一种为每日一次，另一种为每日两次，适用于缓解症状季节性过敏性鼻炎（SAR）及治疗成人和6岁及以上儿童的慢性特发性荨麻疹引起的无并发症的皮肤临床症状。在日本，还用于治疗与湿疹和皮炎相关的瘙痒。5%干糖浆剂适用于6个月以上患者的过敏性鼻炎以及荨麻疹和与皮肤病有关的瘙痒。

每日两次的非索非那定在美国、欧洲和日本分别于1996年7月、1997年5月和2000年11月上市。2000年6月，在美国，非索非那定说明书扩大到包括6至11岁的患者可以使用。2002年4月，非索非那定在日本被批准用于治疗与湿疹和皮炎等病症有关的瘙痒。2005年9月，美国FDA批准每日一次180毫克非索非那定制剂用于治疗成人慢性特发性荨麻疹。2011年1月，美国FDA批准非索非那定为非处方药（OTC）。

2007年3月，用于治疗SAR和荨麻疹的儿科非索非那定口服混悬剂在美国上市。2006年11月，非索非那定儿科制剂在日本获批。

2008年2月，非索非那定口崩片30毫克（商品名：Allegra ODT）在美国上市，用于儿科患者。

赛诺菲公司(Sanofi K.K)与Aptalis制药技术公司合作，运用Aptalis公司的微囊(Microcaps)技术成功地将非索非那定原料药的苦味掩盖，开发了非索非那定干糖浆剂。Aptalis公司的微囊技术是一种专有技术，可将药物颗粒完全均匀地包封在可调节厚度的聚合物膜中。非索非那定干糖浆剂2015年2月在日本投放市场，用于6个月及以上年龄患者的过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹/皮炎和特应性皮炎等皮肤病相关的瘙痒。

非索非那定与盐酸伪麻黄碱的复方缓释制剂2000年6月在美国上市，商品名为Allegra-D，适用于缓解成人和12岁儿童的SAR症状。

2.西替利嗪

自1995年以来，口服西替利嗪用于过敏性鼻炎和荨麻疹，2008年成为OTC产品。目前，JDP治疗公司正在研发西替利嗪注射剂（代号：JDP-205，JDP-205 SVP），用于静脉注射治疗包括荨麻疹在内的急性过敏病症。

2013年7月西替利嗪在加拿大启动Ⅲ期临床试验(ETTAU-02)，用于急性荨麻疹。2015年1月完成该项临床试验，临床试验每一项结果符合和/或超越临床试验设计的主要终点和次要终点。

2017年4月启动另一项关键性Ⅲ期临床试验(ETTAU-03，NCT02935699)，评价静脉注射西替利嗪用于急性荨麻疹的有效性和安全性。美国和加拿大22个临床试验中心，共入组262例需要注射抗组胺药来缓解急性过敏反应症状的急性荨麻疹患者，随机静脉注射西替利嗪(10mg/ml)或静脉注射苯海拉明（50mg/ml，目前标准治疗）。2018年6月，JDP治疗公司宣布临床试验结果符合主要疗效终点和关键性的次要疗效终点。

西替利嗪注射剂可针对医院市场，用于急性过敏性反应的治疗。急性过敏反应是一种严重的、潜在的威胁生命的疾病，并以令人瞩目的比率增长，然而可供选择的治疗药物非常有限。西替利嗪注射剂将提供一种治疗选择，并且是近60年内第一次出现的、比现有治疗更优的治疗药物。预计西替利嗪注射剂将具有重要的商业机会，年销售额峰值在3亿美元左右。

3.西多塞平

西多塞平(cidoxepin)为多塞平(doxepin)顺式异构体，由吉迪恩制药(GideonPharmaceuticals)公司原研，Elorac公司获得许可。西多塞平为去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂，也是组胺H1受体拮抗剂，可以口服用于治疗荨麻疹和过敏性鼻炎。

临床前研究显示，西多塞平的药效强于多塞平，而较少产生镇静和胆碱能方面的副作用。

2014年3月，Elorac公司启动了西多塞平片的Ⅱ期临床试验，目前仍在临床试验之中。Elorac公司声称，西多塞平用于慢性荨麻疹和过敏性鼻炎，是一种超强的组胺H1受体拮抗剂。

小结<<<

国内外抗组胺药市场大不同

全球与国内全身用抗组胺药品种及市场结构有很大的差异。

领先品种区别

按销售金额计，全球全身用抗组胺药领先的前3个品种为：非索非那定、左西替利嗪、氯雷他定，市场规模稍有下滑。究其原因，主要是梯瓦公司在2005年推出了非索非那定仿制药，价格低廉，竞争激烈。但是，全球全身用抗组胺药整体销售数量呈常态增长，市场结构为竞争型，领先的前4家公司的市场集中度CR4=22.8%≤30%。

国内全身用抗组胺药领先的前三个品种为：地氯雷他定、西替利嗪、依巴斯汀。地氯雷他定（包括枸地氯雷他定）在国内一枝独秀，2018年占国内全身用抗组胺药市场37.7%，而非索非那定排名第10位。国内市场结构为寡占型，领先的前4家公司的市场集中度CR4=44.8%。

研发情况对比

从国内药物临床试验登记与公示信息平台获悉，截至2019年6月，国内医院渠道销售第一的地氯雷他定片仅有3家企业(深圳信立泰药业、深圳市海滨制药、西南药业)登记公示进行人体生物等效性试验研究。零售销售第一的氯雷他定片有6家企业(三门峡赛诺维制药、北京双鹭药业、万特制药海南公司、扬子江药业集团上海海尼药业、西安杨森制药、海南灵康药业集团)登记公示人体生物等效性试验研究。这预示未来国内地氯雷他定片和氯雷他定片的企业竞争格局会发生较大变化。

从全球在研的抗组胺药项目来看，该领域的研发药物不多，包括鼻用给药制剂及与甾体激素等的复方制剂。在研项目统计数目为：刚完成注册2个、注册前2个、处于Ⅱ/Ⅲ临床试验中的有4个。Ⅱ/Ⅲ临床试验中的药物未出现新化学实体。按药品注册分类，在研项目主要为505b（2）（美国FDA注册分类法）或改良型新药（我国现行药品注册分类法）。