挫而不折！离子通道靶向药开闸

最近对分子靶点的相关性分析评估研究显示，18％的小分子药物通过离子通道发挥其治疗作用。离子通道靶向药物一直是全球药物研发的热点，离子通道也是药物受体之后的第二大类药物靶点。

国际基础和临床药理学联合会（IUPHAR）药理学指南目前列出了145个电压门控离子通道基因，82个配体门控离子通道基因，52个其他通道基因（如水通道蛋白、连接蛋白或钙库操纵性钙通道）。

虽然遭遇挫折，却依然好消息连连，陆续有新产品上市。目前，正在开发的离子通道靶向候选药物有几十种，绝大多数为大分子药，还包括1种单克隆抗体和3种肽类。

十年上市情况

获批13个，有12个小分子药

离子通道的功能异常与2型糖尿病、高血压、癫痫、心律失常和焦虑症等疾病的发生发展密切相关，也是开发治疗这些疾病重要的药物靶点。许多经典药物如硝苯地平（Cavl.x抑制剂）、胺碘酮（混合KV通道抑制剂）、苯妥英钠（NAV抑制剂）或地西泮（GABA-A活化剂），都是离子通道的调节剂。

2008-2018年，已有13个离子通道靶向药物被FDA批准上市（见表1），其中12个都是小分子药。

制药行业通过改进离子通道靶向药物，希望在该领域取得一次飞跃性进展。虽然在这个过程中遭遇过挫折，但也取得了一些新惊喜。

如葛兰素史克研发的Kv通道调节剂依佐加滨（ezogabine）于2011年6月10日获得FDA批准上市，用于成人部分癫痫发作的辅助治疗。依佐加滨是首款治疗癫痫疾病的神经元钾通道开放剂，然而由于该药引起代谢物缓慢积累有关的皮肤色素减退和视网膜颜色变化的眼睛毒性，最终于2017年退市。

而2种基于长期已知化合物（2010年获得批准用于治疗多发性硬化症的Kv通道阻滞剂4-氨基吡啶，2018年获得批准用于治疗产后抑郁症的GABA-A受体激动剂）和1种通过器官产品与动物模型相结合低通量表型筛选发现（即If（HCN）抑制剂伊伐布雷定，2015年）的获批上市，则成为离子通道靶向药物研发的一股推动力量。

上市产品中，最值得注意的是CFTR增强剂ivacaftor（VX-770），是由高通量膜电位测定筛选获得。

在研新药项目

小分子药VS生物药

从主要制药和生物技术公司进入临床研发阶段的新药管线看，目前正在开发的离子通道靶向药物包括1种单克隆抗体、3种肽类和几十种小分子进入临床各开发阶段（见表2）。

尽管小分子药未来几年仍将继续对离子通道靶向药物开发有重要意义，但离子通道靶向生物制剂会越来越受到重视，特别是抗体和多肽类。

小分子药：屡屡受挫终迎曙光

在过去的几年，小分子离子通道靶向药物尤其是Nav1.7抑制剂领域遭遇多次挫折。2018年10月，百健（Biogen）宣布，其开发的用于治疗腰骶神经根性疼痛Nav1.7抑制剂vixotrigineⅡ期临床试验遭遇失败，给该药物另外两种疼痛适应症研究蒙上阴影。几乎同时，罗氏也宣布终止了从Xenon公司收购的同类药物RG6029开发。而在此之前，2017年梯瓦和Xenon制药合作开发的另一种同类药物TV-45070、辉瑞开发的糖尿病神经病变磺胺类药物PF-05089771，都在Ⅱ期临床试验遭遇相似命运。

不过，离子通道其他靶点的药物研发近期取得了积极进展。2019年1月，第一三共（Daiichi Sankyo）开发的Cav抑制剂（α2δ亚基）Tarlige在日本获得批准上市，用于周围神经病理性疼痛（PNP）的治疗。Tarlige的活性药物成分为mirogabalin，是改进的加巴喷丁类似物（gabapentinoid），可优先和选择性地结合电压依赖性钙通道（1和2）的α2δ-1亚单位，效力明显高于普瑞巴林（pregabalin），这些钙通道广泛存在于身体各个区域介导疼痛传递和处理的神经系统中。mirogabalin与加巴喷丁（gabapentin）、普瑞巴林同属于名为加巴喷丁类似物的药物类别。

默沙东和罗氏开发的P2X3拮抗剂Gefapixant，在今年5月美国胸科学会年会公布了Gefapixant治疗特发性肺纤维化患者慢性咳嗽结果显示，Gefapixant耐受性良好，可以改善慢性咳嗽。百健也于去年启动SUR1-TRPM4抑制剂BIIB093（静脉注射格列本脲）用于大面积脑梗死（LHI）患者预防和治疗重度脑水肿的Ⅲ期临床研究。

目前，小分子离子通道靶向药物研究依然活跃，有几十种处于不同研究阶段的小分子药正在针对多种适应症进行新药研发。

生物药：新的机会和空间

离子通道靶向药物的发现和开发正处于十字路口，除了小分子，基于肽、抗体类药物将在未来对该领域进行有益补充，有可能是新的突破口。

关于肽类，据估计，超过1000万种生物活性肽和蛋白质存在于动物毒液中，其巨大的化学多样性是合成化合物库无法比拟的。截至目前，六种毒液衍生肽已被FDA批准，十几种正在进行临床试验，其中不乏离子通道靶向肽药物。

其中，来源于锥形蜗牛毒液的CaV2.2抑制剂齐考诺肽(ziconotide)，已获得批准用于治疗难治性慢性和癌症疼痛，从而刺激了制药企业对该类药物的研发热情。

Kv1.3公司开发的Kv1.3抑制剂Dalazatide（ShK-186）属于海葵神经毒素类似物，在多发性硬化、类风湿性关节炎和特应性皮炎的啮齿动物模型研究中显示有效，而且在健康人志愿者的Ⅰ期试验中未发现严重或危及生命的不良反应。在针对斑块状银屑病患者的Ⅰb期试验中，皮下注射每周两次给予Dalazatide，10例患者中有9例银屑病的面积和严重程度指数显著降低。该药还有用于孤儿疾病包涵体肌炎的潜力，但Ⅱ期试验由于经济原因被搁置。

Blaze公司开发的来源于蝎子毒液中肽优化合成新化合物tozuleristide（BLZ-100），可天然地与脑癌细胞结合，一项新的Ⅱ/Ⅲ期研究即将开始用于中枢神经系统（CNS）肿瘤的儿科患者。

Soricimed公司在北方短尾鼩唾液中发现了一种有麻痹作用的多肽Soricidin（SOR-C13）。在Ⅰ期试验中，SOR-C13显示出抗肿瘤活性。Soricimed公司目前开始开发该肽与药物偶联物。

αCTI（ACT1）是与伤口愈合相关的间隙连接蛋白，Ⅱ期临床试验中证明其可减少慢性神经病理性足和静脉性腿部溃疡的平均溃疡面积作用。αCT1凝胶(Granexin)目前正在针对糖尿病足溃疡的Ⅲ期试验进行研究。

抗体药方面，目前市场上已有超过60种治疗性抗体获得监管机构批准上市，主要是在肿瘤学、自身免疫性和炎性疾病领域，而且大约550种抗体处于临床开发的不同阶段。然而，离子通道抗体的发现和开发远远落后，仅有一种药物BILO10t以软膏剂型局部用于治疗基底细胞癌进入临床试验阶段。