减缓免疫衰老或许更重要

减缓免疫衰老或许更重要

自从肿瘤免疫治疗走上前台后，很多试验都进一步指出，肿瘤发生的根本原因在于免疫系统衰老。近期，多篇研究文章指出，免疫衰老是肿瘤发生和发展的根本原因。免疫系统的衰老超越了因各种原因导致的基因变异对于肿瘤产生和发展的作用。

胸腺退化与人类寿命

导致免疫系统衰老的首要原因是胸腺随着年龄增长的退化（Thymus Involution)。

胸腺是位于气管位置的一对腺体，本质上是一种淋巴组织。胸腺担负着两个重要任务：一是促进T细胞的分化和成熟。原始T细胞（T Progenitor Cell）并不具有成熟T细胞的一些分子特征，也并没有成熟T细胞的杀伤能力。这些原始T细胞必须在胸腺里“培训”大约３周的时间才能完全成熟并表达完整的TCR。胸腺的另一个重要任务是从成熟的T细胞中识别出那些可能攻击自身细胞的T细胞，让这类T细胞“出局”，以避免产生自生免疫疾病。这一选择的结果就是我们常说的“中枢免疫耐受”（Central Immune Tolerance）。没有胸腺的参与，T细胞的分化、成熟和选择都无法进行。正因为具有这样重要的作用，在婴儿出生后，胸腺就快速地增长和成熟起来，为机体提供必要的免疫预防功能。

然而如此重要的一个免疫器官，却在人生早期就开始退化了。大部分研究人员认为胸腺的退化从青少年期间开始。但是，如果仔细分析与T细胞成熟关系最大的胸腺上皮细胞的发展情况，那么这种退化很可能从婴儿期就开始了。最初的退化速率大约为每年３％。而到中年后，这种退化速度会减慢到１％左右。根据这个速率的计算，人类胸腺大约在１００岁左右完全停止工作。

这个时限和我们目前认为的人类寿命极限是一致的。也就是说，我们的生命是否可以进一步延续，很可能取决于是否可以延长胸腺和整个免疫系统的工作时限。几乎所有的脊椎动物，从爬行动物到鸟类，从两栖动物到哺乳动物，无一例外地发生年龄相关的胸腺退化。

至今，只有少数动物（如鲨鱼）没有发现胸腺退化现象，而鲨鱼也很少发生肿瘤。这个现象至今没有得到很好的解释。因此，深入研究鲨鱼胸腺的特征，也许可以打开一扇通往延长免疫功能和寿命的大门。

造血干细胞衰老

除了胸腺的退化外，人类造血干细胞（HSC）的衰竭和退化也是一个重要原因。我们所有的免疫细胞都源自造血干细胞。因此，有足够的造血干细胞，是保持一支免疫大军的前提。

虽然从理论上讲，干细胞的特点是在演化成其他细胞时自身复制，但随着年龄的增长，骨髓造血干细胞的数量确实一直在减少。

不仅数量减少，造血干细胞的衰老更多的是功能问题。进一步对年轻和年老干细胞进行全面的基因表达水平检查后发现，在衰老的造血干细胞中，大约有上千个基因表达上调，而同时也有上千个基因的表达下调了。再仔细分析可以发现，上调的那些基因大多与细胞的炎症和压力反应有关，而那些下调的则和细胞维持、基因纠错等功能有关。更加严重的是，这种变化并非细胞的一种暂时应急变化，而是发生了更深层次的变化。这种变化被称为“表观重塑”（Epigenetic Remodeling）。通过基因甲基化机制，把这种基因上调和下调的趋势相对固定下来了。这种重塑的结果就是干细胞失去转录的活性。

胸腺的退化和造血干细胞的衰老也引起了对于“衰老免疫重塑”（senescent age-associated Immune Remodeling）的研究工作。通过免疫刺激来增强抗肿瘤作用固然重要，而如何减缓免疫系统的衰老以及阻止免疫系统的重塑，具有更加重要的预防性和治疗性意义。