柏林夏蒂大学最新研究：罕见遗传病背后的因果机制

Charité--UniversitätsmedizinBerlin，Max Planck分子遗传学研究所（MPIMG）和石勒苏益格-荷尔斯泰因大学医院（UKSH）的研究人员详细研究了BPTA综合征（一种极为罕见的遗传病）是如何产生的。蛋白质电荷的变化破坏细胞自组织，导致发育障碍。该小组还确定了数百种与各种疾病相关的可比遗传变化，例如大脑发育障碍和癌症易感性。这种机制现在已经在Nature*杂志上有所描述，可能是许多不明原因的疾病和健康状况的原因。

成千上万的遗传变化与各种疾病，疾病和病症有关。但是，这些突变究竟如何产生疾病尚不清楚。这是因为这些变化涉及具有无序三维结构的蛋白质切片和细胞内的功能，迄今为止对此知之甚少。Charité医学与人类遗传学研究所的Martin Mensah博士说：“很难研究这些蛋白质片段的作用，因为在许多情况下，它们在产生作用之前必须与其他分子相互作用。他是该研究的两位第一作者之一，也是Charité与Charité的柏林健康研究所（BIH）合作的数字临床科学家计划的研究员。“以BPTA综合征为例，我们现在已经详细描述了蛋白质无序区域的变化如何导致遗传性疾病。”这意味着研究小组发现了一种导致遗传性疾病的新机制-根据该研究，令人惊讶的是，并非所有这些罕见。

BPTA代表“短指骨，多指和胫骨发育不全/发育不全”。患者的严重畸形会影响四肢，面部，神经系统和骨骼以及其他器官。全世界记录的病例不到十例，使这种疾病极为罕见。为了确定该综合征的病因，研究人员解码了五名受影响患者的遗传信息，并发现所有患者的HMGB1蛋白均发生了变化。由于所谓的移码突变，蛋白质结构的最后三分之一带有正电荷，而不是通常的负电荷。

核仁凝固

电荷的变化意味着HMGB1类似于倾向于聚集在核仁中的蛋白质，核仁是细胞核中组装细胞蛋白质工厂部分的小区域。这种作用使核仁对细胞活力至关重要。正如研究小组根据对分离的蛋白质和细胞培养物的实验所显示的那样，突变的HMGB1蛋白（现在具有带正电荷的末端部分）被不正确地吸引到核仁上。并且由于蛋白质的延伸也变得更硬，HMGB1蛋白质也聚集在一起。MPIMG研究员和该研究的另一位第一作者Henri Niskanen博士解释说：“在显微镜下，我们能够看到这会导致核仁失去其自身的液体状特性并变得越来越坚硬。”。

核仁的这种凝固对细胞的重要功能产生不利影响。具有突变蛋白的细胞比没有突变的细胞在培养物中死亡更多。英国上海人类遗传学研究所所长Malte Spielmann博士和该研究的三位主要作者之一，提供了他的结论：“我们展示了蛋白质无序部分的突变如何导致疾病。当电荷发生变化时，蛋白质错误地聚集在核仁中，对其重要功能产生不利影响。这导致了生物体发育的紊乱。”

对现有疾病的新解释
根据他们最初的发现，研究人员搜索了包含数千人DNA序列的数据库，寻找类似的病例。他们能够鉴定出66种蛋白质中的600多个突变，这些突变使蛋白质的最后部分具有正电荷和更硬的特性。在这些突变中，有101种以前与多种疾病有关，包括神经发育障碍和对癌症的敏感性增加。对于13种选定的蛋白质，研究小组研究了细胞培养物，以查看突变是否使它们对核仁具有特定的亲和力。其中12个就是这种情况。测试的蛋白质中约有一半损害了核仁的功能，因此它们与BPTA综合征的发病机制相似。

这项研究的主要作者丹尼斯·霍恩教授说：“我们在BPTA综合症中发现的导致这种疾病的机制，也可能牵涉到许多其他疾病和条件。”。“所以我们打开了一扇门，可以帮助解释许多其他疾病。真正的工作现在开始。”

新发现的机制也可能导致新的治疗方法，至少对于某些疾病。MPIMG研究小组负责人和该研究的第三位主要作者Denes Hnisz博士解释说：“肿瘤可归因于受影响细胞的遗传变化”。“这意味着我们将来可能能够通过干预细胞的自我组织来预防癌症的发展，这种自我组织是由蛋白质的无序部分介导的。”