华盛顿大学医学院最新研究：针对新的ID途径，癌症药物的力量可能会得到提升

细胞热衷于保护其基因组的完整性，因为损伤可导致癌症或细胞死亡。基因组-细胞的完整DNA集-在细胞分裂前被复制时最易受攻击。癌细胞不断分裂，因此它们的基因组一直处于危险之中。

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员已经确定了一种先前未知的信号通路-细胞在复制时用于保护其DNA。该研究结果于1月24日在“分子细胞”杂志上发表，表明靶向该途径可能会提高癌症治疗药物的效力。

细胞生物学与生理学教授钟胜友博士说：“一个无法保护其基因组的细胞将会死亡。”。“我们发现存在保护基因组的整个途径，因此细胞可以在面对复制压力的情况下生存，通过将该途径的抑制剂与靶向DNA复制过程的化疗药物结合使用，我们有可能使此类药物更有效。”

当细胞的DNA复制机制遇到复制基因组的问题时，就会发生复制压力。某些DNA片段固有地难以复制，因为它们含有许多重复序列。破坏DNA的因素，如辐射和有毒分子，也会引起复制压力，致癌基因的激活也是如此。数十种癌症药物，包括广泛使用的药物，如顺铂和多柔比星，通过破坏DNA和增加复制压力起作用。

您研究细胞在复制时如何保护其基因组。在他职业生涯的早期，他致力于ATR-Chk1基因组保护途径-一种控制细胞分裂周期并防止停滞的复制机制完全失败并导致DNA断裂的途径。在过去的八年中，他和他的团队艰苦地拼凑了另一条以前未知的基因组保护途径。通过这项新研究，最终的难题已经到位。

他们发现的过程就是这样：当DNA复制机器失速时，通常在机器后面跟随的称为Exo1的蛋白质变得有点手足徐动。Exo1的工作是通过切割错误复制的DNA片段来执行质量控制，但是当机器停止前进时，Exo1开始随意剪掉，切断一些DNA，然后离开细胞核并进入细胞核的主要部分。细胞。在正常情况下，在细胞核外未发现DNA，因此它在细胞主要部分的存在会发出警报。在遇到DNA片段时，传感器分子触发一系列分子事件，包括从称为内质网的细胞器释放钙离子，从而关闭Exo1，防止其进一步切割基因组直到机械问题可以解决。

这项最新研究将DNA片段的发现描述为引发全基因组保护反应的警告信号。该研究由第一作者单莉博士领导，担任博士后研究员，然后是You's lab的科学家。李现为中国杭州浙江大学医学院的助理教授。共同作者孔灵珍是一名研究生，也为这项研究做出了重要贡献。

多年来，You和同事已经确定了该基因组保护途径中涉及的八种蛋白质因子。他们中的大多数已经在开发抑制剂，可以重新用于癌症研究。

“现在我们有了这个途径，我们想知道它是否可以成为癌症治疗的目标，”你说。“肺癌，卵巢癌和乳腺癌本质上处于复制压力下，其他癌症也受到化疗药物的复制压力，这种途径保护细胞免受复制压力，所以如果我们能阻断这一途径，可能会改善患者对癌症治疗的反应。”

该途径中的几种蛋白质也在其他关键生物过程中发挥作用，包括免疫，代谢和自噬，细胞分解其自身不需要的物质的过程。

“关于这条路径最令人兴奋的事情之一是它如何与这么多其他路径相交，”你说。“我一直专注于癌症，但其中大部分也可能适用于自身免疫性疾病。我们发现的两种蛋白质与免疫反应和自身免疫性疾病的慢性激活有关。我们想了解这种复制应激之间的关系。反应途径和先天免疫反应途径。我们所做的工作非常基础，连接起来非常令人兴奋这些基本过程之间的点，看看它们与人类健康和疾病的关系。"