威尔康奈尔医学最新研究表明：细胞如何防止有害的额外DNA拷贝

Weill Cornell医学研究人员的一项新研究表明，准备用于复制的DNA的蛋白质还可以防止复制过程失控。这项工作于1月5日在Molecular Cell上发表，解决了一个长期困扰生物学家的谜团。

人类和所有其他高等生物的细胞使用复杂的检查点和“许可”蛋白质系统，以确保它们在分裂前精确复制一次基因组。在准备细胞分裂时，许可蛋白附着在DNA的特定区域，将其指定为复制起点。当细胞周期的DNA合成阶段开始时，根据当前模型，复制仅在那些许可的位点开始，并且仅启动或“触发”一次。

但是，该模型缺少关键点。高级作者威尔·康奈尔医学院细胞与发育生物学教授约瑟夫·辛西博士托比亚斯·梅耶博士说：“只有在这些复制起点被解雇后，才允许发生这种许可的因素才会降低。“原则上，细胞可以将这些许可机器装载到已经复制的DNA上，因此，你可以获得该DNA片段的三到四个拷贝，而不是两个拷贝，这些细胞预计会失去基因组完整性并死亡或癌变。”

弄清楚细胞如何避免这种命运是棘手的。

第一作者Nalin Ratnayeke说：

“我们需要在细胞周期DNA合成阶段的第一分钟内研究事件，所以这是一个非常短暂的时期。”

他在斯坦福大学和斯坦福大学从事这个项目的研究生Nalin Ratnayeke博士实验室的威尔康奈尔医学院。该实验室于2020年搬到威尔康奈尔医学院。为了解决这个困难的实验问题，Ratnayeke使用计算机辅助显微镜同时监测数千个生长细胞，捕获act中的复制细胞并分析其许可和复制因子的活性。

这项工作表明，众所周知的许可因子CDT1不仅可以使一段DNA成为复制起点，而且可以阻止DNA复制，从而阻止称为CMG解旋酶的必需复制酶发挥作用。要开始合成DNA，细胞的酶必须首先分解CDT1。Ratnayeke补充说：“先前提出的协调从细胞周期许可阶段到细胞周期发射阶段过渡的机制取决于抑制许可因素，”我们在这里确定的机制实际上是相反的……许可因子CDT1本身正在阻止DNA合成的进展。”

为了证实他们的结果，科学家们与英国剑桥医学研究委员会的同事合作，他们发现抑制机制可以在一个简化的系统中重现，该系统在试管中用纯化的组分再现整个DNA合成过程。同时也是生物化学教授，Sandra和Edward Meyer癌症中心成员的Meyer博士说：“这使我们能够重建DNA合成的所有组分，并证明CMG解旋酶被CDT1直接抑制。”。

由于复制许可失败会杀死细胞或使其癌变，因此结果为细胞健康和疾病提供了新的认识。

Ratnayeke说：

“未来从机理上确定Cdt1抑制作用的工作将使人们更深入地了解CMG解旋酶如何发挥作用的生物物理学，并将确定该复合物的特定区域，这些区域可以使用药物作为目标。”

参考资料：《How cells prevent harmful extra DNA copies》

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