纽约大学格罗斯曼医学院最新研究：遗传密码改变驱动常见肺癌类型

由纽约大学朗格尼健康中心(NYULangoneHealth)的佩尔默特癌症中心(PerlmutterCancerCenter)的研究人员领导的一个研究小组已经确定了一种驱动第二种最常见类型肺癌发展的基因，可以更深入地了解该疾病的治疗方法。

目前还没有针对肺鳞癌（LUSC）的批准的，有针对性的一线治疗方法，肺鳞癌是一种在器官内的细胞层中形成的癌症，占肺癌死亡的20%至30%。但是，在1月9日版癌细胞上发表的一项新研究发现，删除一种名为KMT2D的基因会导致在称为类器官的复杂培养物中生长的正常（基础）肺细胞转化为LUSC细胞。

根据研究作者的说法，KMT2D调节能够构建蛋白酪氨酸磷酸酶的基因的活性，蛋白酪氨酸磷酸酶是抑制细胞生长的酶，可促进通过另一种称为受体酪氨酸激酶（RTK）的酶组发出的信号。已知称为EGFR和ERBB2的两种RTK参与RTK-RAS信号传导途径的异常激活，其中分子开关被“卡在on模式中”，导致细胞作为癌症的一部分不断繁殖。

共同通讯作者Kwok-Kin Wong博士，该部门主任说：“我们的研究将KMT2D确定为肺鳞癌发展的关键因素，并提供了关于如何靶向KMT2D缺陷型LUSC的重要线索。”纽约大学Langone健康中心血液学和肿瘤内科。“导致该基因导致癌症的相同遗传变化也会产生对靶向相关途径的现有药物非常敏感的肿瘤。”

建议采用新方法

这项新研究证实了先前的证据，即KMT2D基因编码一种蛋白质（组蛋白甲基转移酶），该蛋白质决定了试图读取酪氨酸磷酸酶基因的细胞机制可以访问酪氨酸磷酸酶基因的程度。

鉴于对新研究产生的LUSC机制有了更好的理解，研究小组选择在研究小鼠中测试两种药物的组合-SHP2抑制剂SHP099和pan-ERBB抑制剂阿法替尼。KMT2D信号缺陷使ERBB更加活跃，SHP酶启动了RTK-KAS途径，就像EGFR和ERBB2一样，由于缺乏KMT2D，它们变得更加活跃。研究小组推断，与ERBB抑制剂一起使用时，旨在抑制SHP的实验药物也可能抵消KMT2D缺乏症的影响。

实际上，他们发现该组合减缓了LUSC小鼠的肺肿瘤生长，LUSC被设计为缺乏KMT2D，以及来自具有KMT2D突变的人LUSC肿瘤的小鼠的肿瘤。

联合通讯作者Hua Zhang博士曾在纽约大学Langone Health医学系担任讲师，现任助理教授，医学博士Hua Zhang博士说：“多种SHP2抑制剂目前正在临床试验中进行测试，阿法替尼已经可用。”医学系，血液学和肿瘤学系，在匹兹堡大学医学院和UPMC希尔曼癌症中心。“我们的研究结果保证了在KMT2D缺陷型LUSC患者中测试这些疗法的临床试验设计。”

参考资料：《Genetic code change drives common lung cancer type》

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