威尔康奈尔医学院最新研究：防止病毒的酶可以促进癌症的进化

根据威尔康奈尔医学院研究人员领导的一项研究，一种保护人类细胞免受病毒侵害的酶可以通过在癌细胞中引起无数突变来帮助推动癌症向更大的恶性肿瘤进化。该发现表明该酶可能是未来癌症治疗的潜在目标。

在12月8日发表于癌症研究的新研究中，科学家们使用膀胱癌的临床前模型来研究称为APOBEC3G的酶在促进疾病中的作用，并发现它显着增加了肿瘤细胞的突变数量，促进了膀胱肿瘤的遗传多样性和加速死亡率。

研究高级作者Bishoy M.Faltas博士，威尔康奈尔医学院细胞与发育生物学助理教授说：

“我们的研究结果表明，APOBEC3G是膀胱癌进展的重要贡献者，应被视为未来治疗策略的目标。”纽约长老会/威尔康奈尔医学中心专门研究尿路上皮癌的肿瘤学家。

APOBEC3酶家族能够通过化学修饰胞嘧啶核苷酸（遗传密码中的字母“C”）来突变RNA或DNA。这可能导致该位置的核苷酸错误。这些酶（包括APOBEC3G）的正常作用是对抗HIV等逆转录病毒-它们试图通过突变病毒基因组中的胞嘧啶来阻止病毒复制。

这些发现表明癌症通常利用APOBEC3突变其基因组的可能性。这不仅可以帮助他们获得癌性生长所需的所有突变，而且可以提高他们此后多样化和“进化”的能力——尽管有免疫防御、药物治疗和其他不利因素，仍然能够进一步生长和扩散。

APOBEC3G是一种在小鼠中未发现的人类酶，因此该团队敲除了小鼠中唯一的APOBEC3型酶的基因，将其替换为人类APOBEC3G的基因。研究人员观察到，当这些APOBEC3G小鼠暴露于模拟香烟烟雾中致癌物的膀胱癌促进化学物质时，与APOBEC基因被敲除的小鼠相比，他们更有可能发展这种形式的癌症（76%发展为癌症）没有被取代（53%发展为癌症）。此外，在30周的观察期内，所有仅敲除的小鼠存活，而近三分之一的APOBEC3G小鼠死于癌症。

令他们惊讶的是，研究人员发现小鼠细胞中的APOBEC3G存在于细胞核中，细胞DNA使用“光学切片”显微镜技术进行保存。以前，人们认为这种蛋白质仅存在于细胞核之外。他们还发现，与仅敲除小鼠的肿瘤相比，APOBEC3G小鼠的膀胱肿瘤的突变数量约为其两倍。

鉴定APOBEC3G的特异性突变特征并将其定位于肿瘤基因组中，该研究小组发现了充分的证据表明该酶在肿瘤中引起了更大的突变负担和基因组多样性，这可能是APOBEC3G小鼠恶性程度和死亡率更高的原因。

刘博士说：“我们在这些肿瘤中看到了由APOBEC3G引起的独特突变特征，与APOBEC3家族其他成员引起的特征不同。”

最后，研究人员在广泛使用的人类肿瘤DNA数据库the Cancer Genome Atlas中寻找APOBEC3G的突变特征，发现这些突变似乎在膀胱癌中很常见，并且与更糟糕的结果有关。

Faltas博士说：“这些发现将为未来通过用药物靶向APOBEC3酶来限制或引导肿瘤进展的努力提供信息。“

参考资料：《Enzyme that protects against viruses could fuel cancer evolution》

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