香港大学最新研究：抗肝癌的新型免疫靶向治疗

HKUMed艾滋病研究所，微生物学系和外科系，临床医学院和生物医学学院的研究人员发现异构体程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）即Δ42PD-1在抑制杀伤性T细胞的功能，这是一种在肝细胞癌（HCC）患者中杀死癌细胞所必需的免疫细胞。该研究是一项突破，因为它证明Δ42PD-1导致杀伤性T细胞功能丧失更强，揭示了PD-1靶向免疫检查点阻断（ICB）治疗失败的分子机制。此外，靶向Δ42PD-1的抗体药物抑制动物模型中的HCC进展，其独立于PD-1途径。完整的研究文章现在在线发表在顶级学术期刊“肠道杂志”上。

背景

众所周知，HCC占中国肝癌病例的92.3%。2018年诺贝尔生理学或医学奖因使用PD-1靶向抗体（如Nivolumab）抑制阴性免疫调节而发现癌症ICB治疗而获得。ICB治疗导致一些癌症患者的生存期延长甚至治愈。然而，ICB治疗对约80%的HCC患者无效。因此，了解ICB失败的机制对于发现挽救HCC患者更多生命的新型治疗靶点至关重要。

研究方法和结果

研究小组发现，表达Δ42PD-1但不表达PD-1的人T细胞占未治疗HCC患者中高达71%的杀伤性T细胞。Δ42PD-1阳性T细胞主要存在于肿瘤组织中，与HCC预后不良有关。

此外，Δ42PD-1阳性T细胞具有比PD-1阳性T细胞更弱的杀伤功能。使用靶向PD-1的ICB药物Nivolumab治疗HCC患者甚至增加Δ42PD-1阳性T细胞的数量，尤其是在肿瘤进展的患者中。

我们证明肿瘤内的Δ42PD-1阳性T细胞通过激活toll样受体-4介导的炎症来促进HCC生长。

抗Δ42PD-1抗体不是Nivolumab，而是通过阻断Δ42PD-1-TLR4轴抑制三种HCC/人源化鼠模型中的肿瘤生长，减少Δ42PD-1阳性T细胞的数量并增加肿瘤内的功能性杀伤T细胞。这些发现不仅揭示了PD-1靶向ICB治疗失败的潜在机制，而且还将Δ42PD-1鉴定为HCC免疫治疗的新型靶向治疗。

研究意义

这一重要发现提供了科学证据，证明Δ42PD-1可作为抗HCC或其他相关癌症的新型药物靶标，并可能保证人源化Δ42PD-1特异性抗体的临床开发，用于针对HCC和相关人类癌症/疾病的免疫疗法。

领导这项研究的艾滋病研究所所长Chen Zhiwei教授和HKUMed临床医学院微生物系教授评论说：“我们是世界上第一个发现Δ42PD-1蛋白的研究小组”。“在这项研究中，我们不仅进一步发现Δ42PD-1在抑制抗肿瘤免疫应答和促进肿瘤发生方面对人T细胞的双重活性，而且还产生了用于HCC治疗的潜在抗Δ42PD-1抗体药物。”

临床医学院外科系Nancy Man Kwan教授补充说：

“除了针对HCC的免疫治疗外，抗Δ42PD-1抗体也可用作预防HCC复发的药物，而不会诱导肝移植后的移植物排斥反应。”。

关于研究小组

该合作研究团队由香港大学临床医学院艾滋病研究所所长兼微生物学系教授Chen Zhiwei教授、香港大学临床医药学院外科系教授Nancy Man Kwan教授和艾滋病研究所和微生物学系研究助理教授Tan Zhiwu博士领导，香港大学临床医学院。这一合作团队包括香港大学临床医学院艾滋病研究所和微生物学系的Chiu Mei-sum博士、Zhou Dongyan博士、Yan Chi-wing博士、Kwan Ka-yi博士、Wong Yik-chun博士、Li Xin博士、Li Liu博士；香港大学临床医学院外科系Yang Xinxiang博士、Cheung Tan-to博士、Wang Yuewen博士、Zhu Jiye博士、Lo Chung-mau教授；香港大学生物医学学院的Yue Ming博士和Song Youqiang博士；以及香港中文大学的Anthony Chan Wing-hung博士、Zhou Jingying博士、To Ka-fai教授、Alfred Cheng Sze-lok教授、Stephen Lam Chan教授。

致谢

这项工作得到了香港研究资助委员会（TRS:T11-706/18-N，GRF:17115818，17104919）、香港特别行政区政府卫生局健康与医学研究基金（HMR:03142666，04151266和05162326）的资助。Chen Zhiwei教授的团队也得到了Health@InnoHK，香港特区政府创新科技委员会。

参考资料：《Novel immunotherapeutic target against hepatocellular carcinoma》

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