NCCN指南更新！一线治疗药物真性红细胞增多症，加入长效干扰素

　　美国国家综合癌症网络(NCCN)最新更新的肿瘤临床实践指南中提及，将长效干扰素Besremi(ropeginterferon alfa-2b-njft)列入罕见病真性红细胞增多症的一线治疗药物。

　　事实上，Besremi于2021年11月12日成功获得FDA批准，用于成人真性红细胞增多症(PV)治疗。对于本次临床指南更新，部分临床专家表示，NCCN指南的更新反映出对于PV患者的治疗重点正在转向早期干预，并侧重于患者的长期健康管理。

一线治疗路径更新

　　干扰素在血液系统肿瘤治疗中的应用已经有了长期的临床经验。干扰素应用之初是在治疗流感、肝炎等抗病毒领域，随着临床研究持续拓展和深入，针对其作用机制和生物活性规律等特点的不断探索，逐渐开发出了干扰素在抗肿瘤等多个领域的新适应症。

　　在长效干扰素Besremi获批之后，2022年，五年期随访研究PROUD-PV (NCT01949805)第3阶段和CONTINUATION-PV (NCT02218047) 第3b阶段的结果发布。

　　该项随访研究是一项使用Besremi治疗PV患者的试验。其研究结果显示，接受Besremi治疗的患者出现的完全血液学反应(CHR)率为55.8%，而对照组只有44%。在5年内，受试者的分子学反应(MR)率相较对照组也更高，分别为69.1%和21.6%(RR，3.04;95%CI，1.96-4.71;P<.0001)。

　　在安全性方面，两个试验组的不良事件(AEs)发生率相似。在使用Besremi治疗的试验组里，常见的AEs发生在≥10%的患者中，主要症状表现为血小板减少、贫血、白细胞减少、肝酶升高、关节痛、疲劳、头痛、眩晕、脾肿大、发热和背痛。而在对照组中，常见的AEs表现为血小板减少症、贫血、白细胞减少症、疲劳、头痛、恶心、腹泻、流感和鼻咽炎。大多数AEs为1级或2级。

　　值得注意的是，这五年期随访研究结果表明，可以考虑在没有疾病进展的情况下停止治疗，但这对于目前其他现有的PV疗法来说几乎是不可能的。

　　在使用Besremi治疗PV的剂量方案上，对于已经接受羟基脲治疗的PV患者，采用每2至4周给100µg或50µg Besremi的初始剂量方案，对同一患者的剂量滴定由50µg逐步递增至500µg。这种剂量方案的优势在于，可根据病人的需求进行更灵活地调整。

　　2023年，另一项调查剂量优化方案的研究(NCT05485948)结果公布。该项研究提出了关于对羟基脲耐药或不耐受的PV患者使用高起始剂量和快速滴定的替代剂量方案。研究发现，与经批准的剂量方案相比，该替代剂量方案在第24周的CHR率为61.2%，而在第12个月的CHR率仅为43.1%。另外，在该替代方案中Besremi表现出良好的耐受性，最常见的AEs为1或2级，其症状表现为丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高。

聚焦未被满足的需求

　　罕见病真性红细胞增多症(PV)是一种慢性克隆性骨髓增殖性肿瘤(MPN)。PV患者骨髓红系异常增殖导致外周血红细胞比容增加，血液黏稠度增高，常伴白细胞计数和血小板计数增多、脾肿大等，在疾病发展过程中可出现血栓和出血等并发症。血栓事件是PV患者最常见的死亡原因，且随诊断时间延长，PV患者会出现高风险的疾病进展，如骨髓纤维化(MF)，或转化成急性髓系白血病(AML)，影响患者生存。

　　真性红细胞增多症的年发病率约为0.4-1.6/10万，中老年发病多见，男性稍多于女性，90-95%患者中可检测到JAK2 V617F基因突变。目前国内治疗PV的药物均未有PV适应症，现有疗法选择有限，尤其针对治疗失败患者。

　　Besremi是一种新型的超长效单聚乙二醇脯氨酸干扰素，含有被一个40kDa聚乙二醇(PEG)基团共价修饰的额外N端脯氨酸。因独特的结构，该产品比传统PEG-IFN-α半衰期更长，允许每两周给药一次。

　　2019年2月，该药在欧盟被批准作为一种单一疗法，用于治疗不存在症状性脾肿大的真性红细胞增多症(PV)成人患者;2021年11月，获美国食品药品监督管理局(FDA)批准，作为全新分子药物用于治疗PV所有患者(低危、高危、一线、二线);2023年2月，该药物在国内的上市申请获CDE受理，并在此前已被纳入优先审评。

　　同年7月，在中国开展的采用Ropeginterferon alfa-2b(简称Ropeg，即P1101)治疗羟基脲耐药或不耐受的真性红细胞增多症(PV)的2期临床试验研究数据，登上国际知名癌症医学期刊Experimental Hematology & Oncology。数据显示，高剂量的Ropeginterferon alfa-2b给药方案针对中国PV患者疗效明显且安全性高。

　　此次发表的中国2期单臂临床研究是计划支持Ropeginterferon alfa-2b在中国大陆获批上市的关键性注册临床研究，共入组49例羟基脲耐药或不耐受的真性红细胞增多症患者，采用高起始剂量和快速滴定的优化剂量方案：Ropeginterferon alfa-2b 250μg-350μg-500μg，主要终点指标为第24周时不进行静脉放血或红细胞单采术情况下的完全血液学缓解(CHR)比例。CHR定义为：Hct<45%(前3个月内未进行静脉放血或红细胞单采术);PLT≤400×109/L;WBC计数<10×109/L。

　　结果显示，经过24周的治疗CHR达到60.22%，明显高于Ropeginterferon alfa-2b境外进行的PROUD/CONTI-PV研究(52周CHR为43.1%);41/48(85.7%)出现了JAK2等位基因负荷下降，1例患者达到完全分子学缓解(JAK2等位基因负荷<1%)，23例患者(46.9%)达到部分分子学缓解(分析基线JAK2等位基因负荷>10%;基线时的等位基因突变负荷≥50%，治疗后等位基因突变负荷下降≥25%;或基线时的等位基因突变负荷<50%，治疗后下降≥50%)，且该产品耐受性较好。

　　上述研究认为，Ropeginterferon alfa-2b以250-350-500μg的高起始剂量和快速递增剂量方案，在PV患者中达到完全血液学缓解和降低JAK2等位基因突变负荷等方面，表现出抗肿瘤效果。