达雷木单抗，达雷妥尤单抗详细说明书

【中文名】：达雷木单抗

【商品名】：Darzalex

【英文名】：Daratumumab

【制造药厂】：Johnson&Johnson美国强生

【药品规格】：100mg 及 400mg；注射液

【贮存】：贮存在冰箱在2ºC摇动。避光保护。本产品不含防腐剂。

【达雷木单抗Darzalex适应症】

既往接受过至少三种治疗的多发性骨髓瘤患者。

【达雷木单抗Darzalex说明】

达雷木单抗一种抗CD38的单克隆抗体，具有广谱杀伤活性，靶向结合多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，通过多种机制诱导肿瘤细胞的快速死亡。

CD38是在造血细胞表面上表达的跨膜糖蛋白（48kDa），包括多发性骨髓瘤和其他细胞类型和组织，并具有多种功能，例如受体介导的粘附、信号转导和环化酶和水解酶活性的调节。

达雷木单抗Darzalexb是一种IgG1κ人单克隆抗体（mAb），通过结合CD38，抑制表达CD38的肿瘤细胞生长，包括直接通过Fc介导的交联诱导凋亡，通过补体依赖性细胞毒性（CDC）免疫介导肿瘤细胞裂解，抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。Daratumumab能降低骨髓来源的抑制细胞（CD38+MDSCs），调节性T细胞（CD38+Treg）和B细胞（CD38+Breg）子集。

【达雷木单抗Darzalex临床】

两个开放性临床试验证明了Darzalex的安全性与有效性。第一个临床试验有106名患者接受了Darzalex治疗，其中29%的患者达到了肿瘤完全消失或部分缩小，且该疗效平均持续了7.4个月。第二个临床试验有42名患者接受了Darzalex治疗，其中36%的患者达到了肿瘤完全消失或部分缩小。

【达雷木单抗Darzalex用法用量】

Darzalex通过IV注入静脉，推荐剂量为16 mg / kg静脉注射（按实际体重计算）。

【达雷木单抗Darzalex不良反应】

常見的不良反应（≥20%）包括：输注反应，中性粒细胞減少，血小板減少，疲乏，恶心，腹泻，便秘，呕吐，肌痉挛，关节痛，发热，背痛，寒战，眩暈，失眠，咳嗽，呼吸困難，外周水肿，外周感觉神经病变及上呼吸道感染。

【达雷木单抗Darzalex警告及注意事项】

（1）输液反应：出现重度输液反应应中断输注，出现威胁生命的输液反应则永远终止输注Darzalex。

（2）交叉匹配干扰红细胞抗体筛选：开始治疗前应筛选患者；告知血库患者曾接受Darzalex。

（3）中性粒细胞减少：定期监测完整的血细胞计数治疗。监测患有中性粒细胞减少症的患者感染迹象。剂量可能需要延迟以允许中性粒细胞的恢复。

（4）血小板减少症：在治疗过程中定期监测全血细胞数。剂量可能需要延迟以允许血小板恢复。

【达雷木单抗Darzalex特殊人群使用】

1 妊娠

风险总结

没有人数据告知妊娠期间DARZALEX使用的风险。未进行动物研究。但是，有临床考虑。不知道对适用人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险。在美国一般人群，主要出生缺陷和临床上认可妊娠流产的估计背景风险分别是2-4%和15-20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体被跨越胎盘转运。根据其作用机制，DARZALEX可能致胎儿骨髓或临巴样-细胞耗竭和减低骨密度。推迟给予活疫苗在子宫内暴露至DARZALEX至新生儿和婴儿直至完成血液学评价。

数据

动物数据

被基因上修饰消除所有CD38表达小鼠(CD38敲除小鼠)在出生时有骨密度减低在月龄5个月恢复。在食蟹猴妊娠期间暴露于影响白细胞群的其他单克隆抗体，婴儿猴有白细胞可逆性减低。

2 哺乳

风险总结

没有关于在人乳汁中daratumumab存在，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁生成的影响的信息。已知在人乳汁中存在人IgG。已发表数据提示在哺乳乳汁中抗体没有实质量进入新生儿和婴儿循环。

哺乳-喂养的发育和健康获益应与母亲的对DARZALEX临床需求和哺乳-喂养儿童来自DARZALEX或来自母体情况非任何潜在不良效应一并考虑。

3 生殖潜能妇女和男性

避孕

避免暴露至胎儿，生殖潜能的妇女治疗期间和f DARZALEX治疗停止后共3个月应使用有效避孕。

4 儿童使用

尚未确定DARZALEX在儿童患者中的安全性和有效性。

5 老年人使用

用推荐剂量的156例患者中，45%是65岁或以上，和10%是75岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性或有效性总体差别[见临床研究(14)]。

6 肾受损

根据一项群体药代动力学(PK)分析对预先存在肾受损患者无需剂量调整.

7 肝受损

根据一项群体PK分析，患者有轻度肝受损患者无需剂量调整(总胆红素[TB]1.0×至1.5×正常上限[ULN]或谷草转氨酶[AST]>ULN)。尚未曽在有中度至严重肝受损患者中研究Daratumumab (TB >1.5×ULN和任何AST。

【达雷木单抗Darzalex药物过量】

不知道在哪个DARZALEX剂量其中发生严重毒性。

在一个过量事件中，监视患者对不良反应的任何体征或症状和提供适当支持性治疗。

【达雷木单抗Darzalex作用机制】

CD38是一种跨膜糖蛋白(48kDa)表达在造血细胞的表面上，包括多发性骨髓瘤和其它细胞类型和组织和有多种功能，例如受体介导的粘附，信号，和环化酶和水解酶活性的调控。Daratumumab是一种IgG1κ人单克隆抗体(mAb)结合至CD38和抑制CD38表达肿瘤细胞的生长通过诱导凋亡直接地通过Fc介导的交联以及通过免疫介导的-肿瘤细胞溶解通过补体依赖细胞毒性(CDC)，抗体依赖细胞介导细胞毒性(ADCC)和抗体依赖细胞吞噬(ADCP)。骨髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节T细胞表达CD38和是对daratumumab介导细胞溶解易感的一个子集(CD38+Tregs)。

【达雷木单抗Darzalex药效动力学】

NK细胞表达CD38和是对daratumumab介导细胞溶解易感。用DARZALEX治疗观察到在外周全血和骨髓中(CD16+CD56dim)NK细胞总NK细胞(CD16+CD56+)绝对计数和百分率的减低和被激活。

用DARZALEX治疗外周血和骨髓CD4+和CD8+T细胞绝对计数，以及它们的总淋巴细胞百分率都增加。

心脏电生理学

DARZALEX作为一个巨大蛋白直接离子通道相互作用可能性低。从非-临床或临床数据没有证据提示DARZALEX有延迟室性复极潜能。

【达雷木单抗Darzalex药代动力学】

在有复发和难治性多发性骨髓瘤患者在剂量水平从0.1mg/kg至24 mg/kg。和包括推荐的16mg/kg剂量和方案评价静脉给药后daratumumab的药代动力学(PK)。群体PK分析包括223例有多发性骨髓瘤接受DARZALEX在两项临床试验(150例受试者接受16mg/kg)患者。

跨越剂量范围从1至24mg/kg，浓度-时间曲线下面积(AUC)增加超过剂量-正比例。清除率随剂量和重复给药增加而减低，表明靶点-介导的药代动力学。

推荐的时间表和16 mg/kg剂量后，每周给药结束时均数[标准差(SD)]血清Cmax值为915(410)μg/mL，较高于首次输注后约2.9-倍。每周给药结束时均数(SD)给药前(谷)血清浓度为573(332) μg/mL。

根据群体PK分析，每4-周给药期间至约5个月(至第21st次输注)达到实现daratumumab稳态，和在稳态时Cmax均数(SD)与首次剂量后Cmax的比值为1.6(0.5)。被估算的均数(SD)线性清除率和均数(SD)中央室分布容积分别为171.4(95.3)mL/day和4.7 (1.3 L)。均数(SD)估算的末端半衰期关联的线性清除率为约18(9)天。

群体PK分析表明daratumumab的中央室分布容积和清除率随体重增加，支持基于体重给药方案。群体PK分析还显示年龄(31至84岁)和性别对daratumumabg的药代动力学没有临床上重要影响。

特殊人群

肾受损

群体PK分析包括71例有正常肾功能患者(肌酐去除率[CrCL] ≥ 90 mL/min)，78患者有轻度肾受损(CrCL<90mL/min)，68患者有中度肾受损(CrCL <90和≥90 mL/min)，和6例有严重肾受损或肾病终末期患者(CrCL<30mL/min)。有肾受损患者和有正常肾功能患者间观察到对daratumumab暴露无临床差别[见特殊人群使用(8.6)]。

肝受损

群体PK分析包括189例有正常肝功能患者(TB和AST≤ULN)和34例有轻度肝受损(TB 1.0×至1.5×ULN和AST>ULN)患者。有轻度肝受损患者和有正常肝功能患者间观察到对daratumumab暴露无临床差别。在有中度患者(TB>1.5×至3× ULN和任何AST)或严重(TB>3× ULN和任何AST)肝受损患者中未曽研究Daratumumab。