维布妥昔单抗详细说明书

【通用名称】 注射用维布妥昔单抗

【商品名称】 安适利 ADCETRIS

【英文名称】 Brentuximab Vedotin for Injection

【汉语拼音】 Zhu She Yong Wei Bu Tuo Xi Dan Kan

警示语：

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

警告：进行性多灶白质脑病（ PML）

接受注射用维布妥昔单抗治疗的患者可能发生导致 接受注射用维布妥昔单抗治疗的患者可能发生导致 接受注射用维布妥昔单抗治疗的患者可能发生导致 接受注射用维布妥昔单抗治疗的患者可能发生导致 接受注射用维布妥昔单抗治疗的患者可能发生导致 接受注射用维布妥昔单抗治疗的患者可能发生导致 接受注射用维布妥昔单抗治疗的患者可能发生导致 PML和死亡的 和死亡的 JC病毒感染 （参见【注意事项】）。 （参见【注意事项】）。 （参见【注意事项】）。

成分：

本品活性成份 本品活性成份 ：维布妥昔单抗。辅料： 辅料： 柠檬酸一水合物；柠檬酸钠二水合物；α，α-海藻糖二水合物；聚山梨酯80。

活性成份来源：维布妥昔单抗是一种抗体偶联药物，由靶向CD30的单克隆抗体（通过中国仓鼠卵巢细胞重组DNA技术生产的重组嵌合免疫球蛋白G1（IgG1））共价地连接抗微管药物单甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成。

所属类别：

化药及生物制品>>治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）的药物 

作用类别：

靶向CD30的创新抗体偶联药物

适应症：

本品为靶向CD30的抗体偶联药物（ADC），适用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：

复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；

复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。

规格：

每瓶含有维布妥昔单抗50 mg。

复溶后，每毫升溶液中含有5 mg维布妥昔单抗。

本品为注射用溶液浓缩粉末。

用法用量：

维布妥昔单抗应在具有抗癌药使用经验的医师监督下使用。维布妥昔单抗不能静脉推注或快速滴注给药。只能通过专门的静脉通路给药，不可与其他药物混合。

用量

本品推荐剂量为1.8 mg/kg， 30分钟以上静脉输注给药，每3周1次。

如果患者体重大于100 kg，使用100 kg计算剂量（参见【注意事项】）。

每次给药前，应监测全血细胞计数（参见【注意事项】）。

在输注期间及输注后，应监测患者情况（参见【注意事项】）。

治疗应持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性（参见【注意事项】）。

患有复发或难治性cHL或sALCL且疾病稳定或改善的患者应至少接受8个周期和至多16个周期（约1年）的治疗（参见【临床试验】）。

用法

一般注意事项

应注意妥善处理和处置抗癌药的流程。

在处理该药物的全过程中，应遵守正确的无菌技术。

复溶说明

每瓶单次必须使用10.5 ml注射用水复溶，终浓度为5 mg/ml。每瓶过量灌装10%，每瓶维布妥昔单抗含量为55 mg，总复溶体积为11 ml。

1. 沿瓶壁加入液体，不得直接加注于药品块状物或粉末上。

2. 轻轻旋转药瓶直至复溶。不得振摇。

3. 药瓶中的复溶液体应为澄清至微乳光的无色溶液，pH终值为6.6。

4. 应视觉检查复溶后的溶液中是否存在外来颗粒物质和/或变色。如果观察到任何变色或颗粒物质，应丢弃药品。

5. 复溶后，应立即稀释至输液袋中。如未立即稀释，则将溶液储存于 2 ~ 8˚℃下，并于复溶后24小时内使用。不可冷冻。

输注溶液配制

从药瓶中 抽取适当体积的复溶的维布妥昔单抗，并加入至含复溶的维布妥昔单抗，并加入至含 9 mg/ml（0.9%） 注射用氯化钠溶液的输袋中，使维布妥昔单抗终浓度达到 注射用氯化钠溶液的输袋中，使维布妥昔单抗终浓度达到 0.4-1.2 mg/ml。推荐的稀释体积为 150 ml。也可以使用 5%注射用葡萄糖溶液 或乳酸林格稀释复溶的维布妥昔单抗。

轻翻转输注袋，以混合含维布妥昔单抗的溶液。 不得振摇。

在抽出所需稀释的体积后，药瓶中任何残留部分必须根据 出所需稀释的体积后，药瓶中任何残留部分必须根据 当地法律 法规进 行丢弃。

不得向配制后的维布妥昔单抗输注溶液或静脉器中加入其他药物。在给 不得向配制后的维布妥昔单抗输注溶液或静脉器中加入其他药物。在给 药后，应使用 药后，应使用 9 mg/ml（0.9%）注射用氯化钠液、 ）注射用氯化钠液、 ）注射用氯化钠液、 5%注射用葡萄 糖溶液、或 糖溶液、或 注射用乳酸林格液冲洗输管路。

在稀释后，应立即以推荐的输注速率维布妥昔单抗溶液。

自复溶至输注的总保存时间不得超过 24小时。

确定剂量

计算需进一步稀释的维布妥昔单抗总剂量（ ml）

剂量调整

中性粒细胞减少症

如果治疗期间出现中性粒细胞减少症，应通过推迟给 药进行控制。正确的如果治疗期间出现中性粒细胞减少症，应通过推迟给 药进行控制。正确的如果治疗期间出现中性粒细胞减少症，应通过推迟给 药进行控制。正确的药建议见表 2（参见【注意事项】）。

周围神经病变

如果治疗期间出现周围感觉或运动神经病变加重，正确的给药建议见表 如果治疗期间出现周围感觉或运动神经病变加重，正确的给药建议见表 3（参见【注意事项】）。

特殊人群

肾损害

重度肾损害患者的推荐起始剂量为1.2 mg/kg，30分钟以上静脉输注给药，每3周1次。应该密切监测肾损害患者是否发生不良事件（参见【药代动力学】）。

肝损害

肝损害患者的推荐起始剂量为1.2 mg/kg，30分钟以上静脉输注给药，每3周1次。应密切监测肝损害患者是否发生不良事件（参见【药代动力学】）。

老年患者

根据群体 PK分析（参见【药代动力学】 分析（参见【药代动力学】 分析（参见【药代动力学】 ），老年患 者的安全性特征与成，老年患 者的安全性特征与成，老年患 者的安全性特征与成者一致， 因此65岁及以上患者的给药建议与成年人相同。

儿童患者

尚不明确 18岁以下儿童的安全性和疗效。临床前研究中曾观察到胸腺 损伤 （参见【药理毒】）。 （参见【药理毒】）。 （参见【药理毒】）。

不良反应：

本说明书描述了在临床研究中观察到的 判断为可能由维布妥昔单抗引起本说明书描述了在临床研究中观察到的 判断为可能由维布妥昔单抗引起不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种同条件下进行，一个不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种同条件下进行，一个 不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种同条件下进行，一个临床研究中观察到的不良反 应发生率能与另一个临床研究中观察到的不良反 应发生率能与另一个临床研究中观察到的不良反 应发生率能与另一个应发生率直接比较，也可能不反映临床实践中的际。

临床研究经验

经典型霍奇金淋巴瘤（研究 SG035-0003）

在一项单臂临床 研究 的 102例 cHL患者中， 对维布妥昔单抗进行了研究患者中， 对维布妥昔单抗进行了研究推荐起始剂量和给药方案为 1.8 mg/kg，静脉输注给药，每 ，静脉输注给药每 3周 1次。中位治疗 持续时间为 9个周期（范围， 1-16）（参见【临床试验】 ）（参见【临床试验】 ）。

5%以上的维布妥昔单抗治疗患者发生的导致推迟给药的不良反应为中性粒细胞减少（16%）和周围感觉神经病变（13%）（参见【用法用量】）。20%的维布妥昔单抗治疗患者发生导致治疗终止的不良反应。在≥2例患者发生的导致治疗终止的不良反应包括周围感觉神经病变（6%）和周围运动神经病变（3%）。25%的维布妥昔单抗治疗患者报告了严重不良反应。最常见的严重不良反应为周围运动神经病变（4%）、腹痛（3%）、肺栓塞（2%）、肺炎（2%）、气胸（2%）、肾盂肾炎（2%）和发热（2%）。

*根据实验室值和不良反应数得出

使用 NCI CTCAE第 3.0版对事件进行分级

系统性间变性大细胞淋巴瘤（研究SG035-0004）

一项单臂临床研究中，在58例sALCL患者中，对维布妥昔单抗进行了研究，其中推荐起始剂量和给药方案为1.8 mg/kg，静脉输注给药，每3周1次。中位治疗持续时间为7个周期（范围，1-16）（参见【临床试验】）。

5%以上的维布妥昔单抗治疗患者发生的导致推迟给药的不良反应为中性粒细胞减少（12%）和周围感觉神经病变（7%）（参见【用法用量】）。19%的维布妥昔单抗治疗患者发生导致治疗终止的不良反应。在≥2例患者中发生的导致治疗终止的不良事件为周围感觉神经病变（5%）。41%的维布妥昔单抗治疗患者报告了严重不良反应。最常见的严重不良反应为感染性休克（3%），室上性心律失常（3%）、四肢疼痛（3%）和尿路感染（3%）。

免疫原性

与所有治疗性蛋白相同，也有可能产生免疫原性。抗体形成的检出高度依赖于分析的敏感性和特异性。此外，分析检测中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性发生率可能受多种因素的影响，包括检测方法、样本处理、样本采集时间、伴随药物和基础疾病。正因为存在这些原因，故将以下研究中描述的维布妥昔单抗抗体形成率与其他研究中的抗体形成率或其他产品抗体形成率进行比较可能会产生误导。

研究SG035-0003和研究SG035-0004（参见【临床试验】）中cHL和sALCL患者使用敏感性电化学发光免疫测定法，每3周检测1次维布妥昔单抗的抗体。这些试验中，约7%的患者出现持续阳性抗体（在2个以上时间点检测为阳性），30%的患者出现短暂阳性抗体（在基线后1或2个时间点检测为阳性）。在具有短暂或持续阳性抗体的所有患者中，抗brentuximab抗体直接针对维布妥昔单抗的抗体组分。2例抗体持续阳性的患者（1%）发生了不良反应，与导致治疗终止的输注反应一致。总体而言，在出现持续阳性抗体的患者中观察到输注相关反应的发生率较高。

对58份具有抗维布妥昔单抗抗体短暂或持续阳性的患者的样本进行了检测，检测是否存在中和抗体。这些患者中，62%的患者至少有1份样本为中和抗体阳性。尚不清楚抗维布妥昔单抗抗体对安全性和疗效的影响。

上市后用药经验

以下不良反应是在维布妥昔单抗上市后使用期间确定的。由于这些反应是来自上市后患者的自发报告，患者暴露量是不确定的，因此基本不能可靠的估计这些不良反应的发生频率或确定其与药物暴露的因果关系。

血液及淋巴系统疾病：发热性中性粒细胞减少症。

胃肠道疾病：急性胰腺炎和胃肠道并发症（包括致死性结局）。

肝胆系统疾病：肝毒性，表现为丙氨酸氨基酸转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基酸转移酶（AST）升高。

感染：PML，严重感染和机会性感染。

代谢及营养障碍：高血糖。

呼吸、胸部和纵隔疾病：非感染性肺毒性，包括肺炎，间质性肺病和ARDS（一些病例具有致死性结局）。

皮肤和皮下组织疾病：Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松解症，包括致死性结局。

全身性疾病和给药部位情况：外渗相关反应（局部反应包括皮肤发红、疼痛、肿胀、起泡或脱落。

禁忌：

对本品活性成分维布妥昔单抗或其他任何辅料过敏者禁用。

由于肺毒性，维布妥昔单抗不可与博来霉素合并使用。

注意事项：

周围神经病变

维布妥昔单抗治疗引起的周围神经病变主要为感觉性周围神经病变。还报告过周围运动神经病变病例。维布妥昔单抗诱导的周围神经病变具有累积效应。

在维布妥昔单抗单药治疗研究中，62%的患者发生了各个级别的神经病变。任何级别事件发病时间中位数为3个月（范围，0~12个月）。在发生神经病变的患者中，62%的患者完全消退，24%部分改善，14%在末次评价时无改善。从发病至消退或任何级别改善的时间中位数为5个月（范围，0-45个月）。在报告神经病变的患者中，38%在末次评价时患有残留神经病变[1级（27%），2级（9%），3（2%）]。

对患者进行神经病变症状的监测，如感觉减退、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经性疼痛或虚弱。新发周围神经病变或周围神经病变恶化的患者可能需要推迟给药，改变剂量或终止维布妥昔单抗治疗（参见【用法用量】和【不良反应】）。

速发过敏反应和输液相关反应

在维布妥昔单抗治疗时发生的输液相关反应包括速发过敏反应。输液期间应监测患者。如果发生速发过敏反应，则应立即并永久性终止使用维布妥昔单抗，并进行适当的治疗。如果发生输液相关反应，应立即中断输液，并采取适当的治疗。对于既往发生过输液相关反应的患者，应在后续输液前采取预防用药。预防用药包括对乙酰氨基酚、抗组胺药物和糖皮质激素。

血液毒性

维布妥昔单抗治疗后有致死性和严重的发热性中性粒细胞减少症病例的报告。可引起持续的（≥1周）重度中性粒细胞减少症，3级或4级血小板减少症或贫血。

在维布妥昔单抗每次给药前，应监测全血细胞计数。对3级或4级中性粒细胞减少症患者应更频繁地监测。应监测患者的发热情况。如果发生3级或4级中性粒细胞减少症，考虑推迟给药、降低剂量、终止治疗或在后续维布妥昔单抗剂量治疗时进行G-CSF预防（参见【用法用量】）。

严重感染和机会性感染

在接受维布妥昔单抗治疗的患者中有报告严重感染和机会性感染，如肺炎、菌血症和败血症，或感染性休克（包括致死性结局）。治疗期间，应密切监测患者可能出现的细菌、真菌或病毒感染。

肿瘤溶解综合征

肿瘤增殖迅速和肿瘤负荷高的患者发生肿瘤溶解综合征的风险较高。应密切监测并采取适当的措施。

重度肾损害患者的毒性增加

重度肾损害患者发生≥3级不良反应和死亡的频率高于肾功能正常的患者。由于MMAE暴露量较高，重度肾损害患者发生≥3级不良反应的频率可能高于肾功能正常的患者。重度肾损害[肌酐清除率（CrCL）<30ml/min]患者避免使用维布妥昔单抗。

中度或重度肝损害患者的毒性增加

中度和重度肝损害患者发生≥3级不良反应和死亡的频率高于肝功能正常的患者。中度（Child Pugh B级）或重度（Child Pugh C级）肝损害患者避免使用维布妥昔单抗治疗。

肝毒性

接受维布妥昔单抗治疗的患者曾报告严重的肝毒性病例，包括致死性结局。此类病例与肝细胞损伤一致，包括转氨酶和／或胆红素升高。在维布妥昔单抗首次给药后或维布妥昔单抗再治疗后发生此类事件。既存肝病、基线肝酶升高和合并用药也可能增高肝毒性风险。应监测肝酶和胆红素。出现新发肝毒性、肝毒性恶化或复发性肝毒性的患者可能需要延迟给药、调整剂量或终止维布妥昔单抗给药。

进行性多灶性白质脑病

在使用维布妥昔单抗治疗的患者中，John Cunningham病毒（JCV）感染可导致进行性多灶性白质脑病（PML），并可诱发死亡。维布妥昔单抗治疗开始后，首次症状发作时间不同，部分病例发生于初始暴露后3个月内。除维布妥昔单抗治疗外，其它可能的诱发因素包括既往治疗和可能导致免疫抑制的基础疾病。在出现新发中枢神经系统异常体征和症状的患者中，考虑诊断PML。任何疑似PML病例暂停维布妥昔单抗给药，如果可疑PML, 暂停给药。如果确诊为PML，终止维布妥昔单抗给药。

肺毒性

已经报告了非感染性肺毒性事件，包括肺炎、间质性肺病和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），部分病例具有致死性结局。应监测患者是否出现肺毒性的体征和症状，包括咳嗽和呼吸困难。如果出现新发肺部症状或肺部症状恶化，在评价期间暂停维布妥昔单抗单抗给药，直至症状改善。

严重皮肤反应

在维布妥昔治疗时报告过Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN），包括致死性结局。若发生SJS或TEN，终止维布妥昔单抗给药，并应提供适当医学治疗。

胃肠道并发症

接受维布妥昔单抗治疗的患者曾报告急性胰腺炎，包括致死性结局。其他致死性和严重胃肠道（GI）并发症包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、肠梗阻、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎。既存GI受累的淋巴瘤可能增加穿孔风险。如果新发GI症状或GI症状恶化，包括重度腹痛，立即进行诊断评估，并对患者进行适当治疗。

高血糖

已在维布妥昔单抗治疗患者中报告严重的高血糖事件，如新发的高血糖症，原有症状恶化的糖尿病和酮症酸中毒（包括致命结局）。在维布妥昔单抗单药疗法的研究中，8%的患者出现任何级别的高血糖，6%的患者出现3级或4级高血糖。任何级别、3级或4级发病时间中位数为1个月（范围0-10）。高血糖多发出现在高体重指数或糖尿病患者身上。监测血糖，如出现高血糖进展，按临床所示服用抗高血糖药物。

胚胎－胎儿毒性

根据作用机制和在动物中的结果，若对妊娠女性给药，维布妥昔单抗会对胎儿造成伤害。尚没有在妊娠女性中开展充分的、对照良好的维布妥昔单抗研究。维布妥昔单抗在母体暴露的动物造成胚胎-胎儿毒性，包括显著降低胚胎活力和胎儿畸形，其与1.8mg/kg，每3周1次的临床剂量相似。

告知有生育能力的女性，在维布妥昔单抗治疗期间及维布妥昔末次给药后至少6个月内，应避免妊娠。如在妊娠期间使用了维布妥昔单抗或是患者在维布妥昔单抗治疗期间妊娠，应告知患者对胎儿的潜在风险。

辅料中的钠盐

该药物中每剂最多含2.1 mmol (或47 mg)钠盐。患者应当考虑控制钠饮食。

孕妇及哺乳期妇女用药：

育龄期妇女

在维布妥昔单抗治疗期间以及治疗结束6个月内，育龄期妇女应采用两种有效的避孕方法。

妊娠

目前尚无妊娠妇女使用维布妥昔单抗的数据。动物研究已经表明维布妥昔单抗具有生殖毒性（参见【药理毒理】）。

在妊娠过程中，不得使用维布妥昔单抗，除非对母亲的益处远大于对胎儿的潜在风险。如果妊娠妇女需要治疗，应明确告知其对胎儿的潜在风险。

请参见以下生育能力部分对男性伴侣使用维布妥昔单抗治疗的妇女的建议。

哺乳

尚不清楚维布妥昔单抗或其代谢产物是否会分泌进入人乳汁。

无法排除对新生儿/婴儿的风险。

考虑到对幼儿哺乳的潜在风险以及对母体的治疗益处，应决定是否停止哺乳或停止/放弃治疗。

生育能力

在临床前研究中，维布妥昔单抗治疗引起了睾丸毒性，并可影响男性生育能力。MMAE已经表明具有非整倍体诱发效应（参见【药理毒理】）。因此，建议使用该药物治疗的男性在治疗前冷冻精子样本并储存。也建议使用该药物治疗的男性治疗期间以及末剂给药后至少6个月内不要生育后代。

儿童用药：

尚不明确 18岁以下儿童的安全性和疗效。

老年用药：

根据群体 PK分析（参见【药代动力学】 分析（参见【药代动力学】 分析（参见【药代动力学】 ），老年患者的安全性特征与成，老年患 者的安全性特征与成，老年患者的安全性特征与成者一致， 因此65岁及以上患者的给药建议与成年人相同。

药物相互作用：

与CYP3A4途径代谢的药物的相互作用（CYP3A4抑制剂/诱导剂）。

同时使用维布妥昔单抗与强效CYP3A4和P-gp抑制剂酮康唑可提高抗微管药物MMAE暴露量约73%，并且不会影响改变维布妥昔单抗的血浆暴露量。因此，同时使用维布妥昔单抗和强效CYP3A4和P-gp抑制剂可能会提高中性粒细胞减少症的发生率。如果出现中性粒细胞减少症，请参见表2：中性粒细胞减少症的给药建议（参见【用法用量】）。

同时使用维布妥昔单抗与强效CYP3A4诱导剂利福平对维布妥昔单抗的血浆暴露量没有影响；尽管PK数据有限，与利福平共同使用可降低血浆中MMAE可测的代谢物浓度。

同时使用维布妥昔单抗与CYP3A4底物咪达唑仑时对咪达唑仑的代谢没有影响；因此预计维布妥昔单抗不会影响经CYP3A4酶代谢药物的暴露量。

药物过量：

尚无维布妥昔单抗过量的解毒剂。在发生过量的情况下，应密切监测患者是否发生不良反应，尤其是中性粒细胞减少症，并给予支持性治疗（参见【注意事项】）。

贮藏：

2 ~ 8˚C避光保存，不可冷冻。并将药瓶保存于原包装盒中，避光。

在复溶/稀释后，应立即使用本品。若不能及时使用，应将复溶/稀释后的溶液保存于2°C ~ 8°C，最长可保存24个小时。

包装：

1瓶/盒。

配有胶塞（丁基橡）和密封盖铝 /塑料）的 I型玻璃瓶，装有 50 mg 维布妥昔单抗。

有效期：

48个月。

执行标准：

进口药品注册标准： JS20130073

进口药品注册证号：

S20200008

生产企业：

BSP Pharmaceuticals S.p.A.