利妥昔单抗详细说明书

【药品名称】

通用名称：利妥昔单抗注射液

商品名称：美罗华

英文名称：Rituximab Injection

汉语拼音：Li Tuo Xi Dan Kang Zhu She Ye

【成份】

主要组成成份：本品主要活性成分为重组利妥昔单抗，组成成分还包括枸橼酸钠，聚山梨醇酯80，氯化钠和注射用水。【性状】为无色或淡黄色澄明液体，无异物、絮状物及沉淀。

【适应症】

本品适用于：复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。

【用法用量】

在无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗，置于无菌无致热源的含0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液的输液袋中，稀释到利妥昔单抗的浓度为1mg/ml。轻柔的颠倒注射袋使溶液混合并避免产生泡沫。由于本品不含抗微生物的防腐剂或抑菌制剂，必须检查无菌技术。静脉使用前应观察注射液有无微粒或变色。利妥昔单抗稀释后通过一种专用输液管静脉滴注，适用于不卧床患者的治疗。利妥昔单抗的治疗应在具有完备复苏设备的病区内进行，并在有经验的肿瘤医师或血液科医师的直接监督下进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24小时。每次滴注利妥昔单抗前应预先使用止痛剂（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）（开始滴注前30到60分钟）。如果所使用的治疗方案不包括皮质激素，那么还应该预先使用皮质激素。每名患者均应被严密监护，监测是否发生细胞因子释放综合征。对出现严重反应的患者，特别是有严重呼吸困难，支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止滴注。还应该评估患者是否出现肿瘤溶解综合征，例如可以进行适当的实验室检查。预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部X线检查。所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。利妥昔单抗绝不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注。滤泡性非霍奇金淋巴瘤,成年患者利妥昔单抗单药治疗的推荐剂量为375mg/㎡体表面积，每周静脉滴注1次，在22天内使用4次。弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤,利妥昔单抗应与CHOP化疗联合使用。推荐剂量为375mg/㎡体表面积，每个化疗周期的第一天使用。化疗的其它组分应在利妥昔单抗应用后使用。初次滴注,推荐起始滴注速度为50mg/h；最初60分钟过后，可每30分钟增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。以后的滴注,利妥昔单抗滴注的开始速度可为100mg/h，每30分钟增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。治疗期间的剂量调整.不推荐利妥昔单抗减量使用。利妥昔单抗与标准化疗合用时，标准化疗药剂量可以减少。

【不良反应】

国外不良反应利妥昔单抗单药治疗高肿瘤负荷者（病灶>10cm）和循环肿瘤细胞计数>25,000/mm3者，严重（3-4度）不良反应（见【注意事项】）的发生率增加。临床试验中曾观察到下列不良反应输液相关不良反应超过50%患者会出现输液相关不良反应，主要出现于第1次滴注，而且常常是在滴注开始的第1～2小时内出现。这些不良反应大部分是轻微的流感样反应。通常症状包括发热，畏寒和寒战。其他症状有脸部潮红、血管性水肿、恶心、荨麻疹／皮疹、疲劳、头痛、咽喉刺激、鼻炎、呕吐

【禁忌】

已知对本药的任何组份和鼠蛋白过敏的患者禁用利妥昔单抗。

【注意事项】

循环中有大量恶性肿瘤细胞（>25,000/ml）或高肿瘤负荷（病灶>10cm）者，发生严重的细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征的风险较高，使用利妥昔单抗应极其慎重，可给予其他治疗选择。应该考虑降低肿瘤负荷的预备治疗。这类患者在第1次滴注利妥昔单抗时应考虑减慢滴注速度。肺功能不全或高肿瘤负荷（见不良反应）者出现严重的细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征的风险增加。这些反应在临床上可能与超敏反应无法区别。严重的细胞因子释放综合征以严重的呼吸困难（常伴支气管痉挛和低氧血症），发热（可能出现高热惊厥），寒战，荨麻疹和血管性水肿为特征。还可伴随出现一些肿瘤溶解综合征的特征，例如高尿酸血症，高钾血症，低钙血症，LDH升高，急性肾功能衰竭以及危及生命的呼吸衰竭。急性呼吸衰竭可伴有胸部X线可见的肺间质浸润和水肿。出现严重细胞因子释放综合症的患者应立即停止滴注（见下文），并给予积极的对症治疗。少数患者在临床症状开始好转后再次出现恶化，所以应严密监护这些患者，直至症状和体征完全消失。在症状和体征完全消退后对患者继续进行治疗，很少导致严重的输液相关反应。预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者用利妥昔单抗治疗必须极其谨慎，尤其是万一出现上述严重症状和体征时。静脉滴注蛋白可导致患者发生过敏样反应或其它超敏反应。与细胞因子释放综合征不同，典型的超敏反应常于开始滴注的几分钟内发生。过敏反应临床上可与细胞因子释放综合征表现相似（见上文）。在滴注利妥昔单抗的过程中发生过敏反应，应立即使用抗变态反应的药物，如肾上腺素，抗组胺药和皮质激素。约50%接受利妥昔单抗治疗的患者会出现输液相关不良反应。这些反应通常是轻微的，类似流感，但大约10%的患者较严重，出现低血压、呼吸困难和支气管痉挛。这些症状是可逆的，通常在停止静滴利妥昔单抗，并给予退热药和抗组胺药后好转。偶尔需要吸氧，静滴生理盐水，甚至可能给予支气管扩张药和皮质激素。由于滴注利妥昔单抗期间可能出现一过性低血压，所以滴注利妥昔单抗前12小时以及滴注期间应该考虑停用抗高血压药。有心脏病史的患者（例如心绞痛、房扑和心房纤颤等心律失常或心衰）在利妥昔单抗滴注过程中应严密监护。虽然利妥昔单抗单药治疗不会导致骨髓抑制，但在中性粒细胞计数<1.5×10E9/l和/或血小板计数<75×10E9/l的患者接受治疗时，仍应谨慎，因为在这类患者中使用利妥昔单抗的临床经验有限。利妥昔单抗曾应用于21例接受过自体骨髓移植及骨髓功能可能减低的其他风险组患者，并没有引起骨髓抑制。与其他肿瘤治疗一样，利妥昔单抗单药治疗过程中应定期监测全血细胞计数，包括血小板计数。当利妥昔单抗与CHOP化疗联合使用时，根据通常的医疗实践应定期检查全血细胞计数。在单独利妥昔单抗治疗的患者中已有严重的皮肤粘膜反应的报道，有些甚至导致致命后果。这些反应出现在开始治疗后1和13周之间。出现这种情况的患者应停止滴注利妥昔单抗，并且必须立即接受医疗检查。皮肤活检有利于区别不同的皮肤反应并决定随后的治疗。报道的皮肤粘膜反应包括副肿瘤性天疱疮和中毒性表皮融解坏死。在这些病例中再次使用利妥昔单抗治疗的安全性尚不清楚。特别说明：对疫苗和基于抗原抗体反应的诊断性试验的可能反应尚未研究。不相容性：未观察到利妥昔单抗与聚氯乙烯或聚乙烯袋或输液器之间的不相容性。对驾驶和操作机器能力的影响：未知利妥昔单抗是否损害驾驶和操作机器的能力，尽管药理学特性和迄今为止报告的不良反应中没有显示上述的不良影响。

【药物相互作用】

目前，尚无关于利妥昔单抗的可能药物相互作用的资料。特别是利妥昔单抗与化疗（例如CHOP）合用的相互作用尚未研究。人抗鼠抗体（HAMA）或人抗嵌合抗体（HACA）滴定阳性的患者，在接受其他诊断性或治疗性单克隆抗体时可发生过敏反应。同时或序贯使用利妥昔单抗和其他倾向于引起正常B细胞耗竭的药物的耐受性尚未得到足够的研究。

【药理作用】

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造血干细胞、前前B细胞、正常浆细胞或其它正常组织不表达CD20。95％以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤瘤细胞表达CD20。抗原抗体结合后，CD20不会发生内在化，或从细胞膜上脱落进入周围的环境。CD20不以游离抗原的形式在血浆中循环，因此不可能与抗体竞争性结合。利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。B细胞溶解的可能机制包括：补体依赖的细胞毒作用（CD

【贮藏】

瓶装制剂保存在2-8℃。未稀释的瓶装制剂应避光保存。配制好的本品注射液在室温下保持稳定12小时。如配制好的溶液不能立即应用，在未受室温影响的条件下，在冰箱中（2-8℃）可保存24小时。由于本品不含有抗微生物防腐剂，因此配制溶液保持无菌非常重要。

超过药品包装盒上的有效期后不得再继续使用。有效期有效期。

【批准文号】

S20080045

【生产企业】

企业名称：F.Hoffmann-la Roche Limited