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在非小细胞肺癌(NSCLC)后线治疗的适应症提交上市申请后，第一三共和默沙东联合开发的HER3 ADC patritumab deruxtecan(HER3-DXd)正朝着该瘤种的前线治疗继续挺进。
近日，国际杂志《Annals of Oncology》在线发表了HER3-DXd在EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC中的最新研究成果。数据显示，在97例先前接受过第三代EGFR-TKI和铂类化疗的疗效人群中，中位总生存期(OS)为15.8个月(95%CI，10.8-21.5个月)，根据RECIST 1.1通过BICR评估的客观缓解率(cORR)为39.2%(95%CI，29.4%-49.6%)。
当前，对于携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者而言，第三代EGFR-TKI已成为标准一线治疗选择之一，继续延续着肺癌精准靶向治疗时代。但TKI类药物的获得性耐药一直以来都是临床上无法回避的难题，对第三代EGFR-TKI产生抗药性的晚期NSCLC患者，其治疗方案的选择十分有限，急需寻找新的治疗方法。
近年来，靶向HER3的ADC新星在EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC中逐步展露头角，距离相关适应症获得监管部门批准只差临门一脚。业界普遍认为，随着未来第一三共、百利天恒、恒瑞医药、信达生物等头部制药企业持续发力，有望掀起EGFR突变NSCLC领域的下一场“海啸”。
获批与否今年6月见分晓
全球开发计划如火如荼
肺癌是全球第二常见的癌症，也是导致癌症相关死亡的主要原因。而NSCLC是主要类型，约占全球所有肺癌病例的85%，其中55%在确诊时已发生远端扩散。值得一提的是，全球所有NSCLC病例中有14%-38%携带EGFR突变，这也让靶向药物EGFR TKI成为这类患者的标准治疗方案。
不过，在既往接受过EGFR TKI治疗后，约83%原发性NSCLC肿瘤和90%晚期EGFR突变肿瘤会表达HER3，目前还没有靶向HER3的疗法获批用于治疗任何类型的癌症。HER3是EGFR受体酪氨酸激酶家族的成员，近30年来针对该靶点的靶向治疗一直未能取得突破性进展，但ADC或将改写这一局面。
第一三共开发的HER3-DXd采用其独有的DXd ADC技术设计，由全人源化抗HER3 IgG1单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷(一种依喜替康衍生物，DXd)连接组成。2023年10月，第一三共与默沙东于达成全球合作，共同开发并商业化包括HER3-DXd在内的三款ADC新药。
2023年12月，第一三共和默沙东共同宣布，美国FDA已受理HER3-DXd的生物制品许可申请(BLA)并授予其优先审评资格，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身治疗的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成人患者。根据公告，该药的《处方药使用者付费法案》(PDUFA)日期，即FDA作出审评决议日期为2024年6月26日。
此次BLA基于第一三共在国际肺癌研究学会(IASLC)2023年世界肺癌大会(WCLC23)上公布的关键性II期研究HERTHENA-Lung01结果，这些数据同时也在临床肿瘤学杂志上发表。在该研究中，HER3-DXd对225例既往接受EGFR TKI和含铂化疗后出现病情进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者产生持久且具有临床意义的疗效，ORR为29.8%，其中包含1例完全缓解(CR)，66例部分缓解(PR);中位缓解持续时间(DOR)为6.4个月。
而这次在《Annals of Oncology》发表的U31402-A-U102研究是一项全球、多中心、剂量增加和剂量扩增的I期临床试验，用以评估HER3-DXd在局部晚期或转移性EGFR激活突变和EGFR-TKI治疗NSCLC患者中的作用。剂量扩展部分的主要目的是评估HER3-DXd的抗肿瘤活性。主要终点是根据RECIST 1.1版通过盲法独立中心评审(BICR)评估的cORR。
此外，次要终点包括安全性、研究者根据RECIST 1.1评估的cORR、疾病控制率、反应持续时间、反应时间、BICR和研究者根据RECIST 1.1评价的PFS以及OS。截至2022年1月28日，102名先前接受过EGFR TKI治疗的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者被纳入研究，并接受HER3‑DXd 5.6 mg/kg IV Q3W治疗，疗效人群为安全人群中所有先前接受过EGFR-TKI治疗和铂类化疗的患者。
结果显示，疗效人群(N=97)中位OS为15.8个月;接受第三代EGFR-TKI治疗患者(N=78)中位OS为16.2个月。根据RECIST 1.1通过BICR评估的cORR：疗效人群为39.2%，接受第三代EGFR-TKI治疗患者为41.0%。DOR分别为9.6个月和11.2个月。经测量，大多数患者的肿瘤都出现缩小。此外，疗效人群中存在中枢神经系统转移患者(N=42)的cORR为42.9%，中位PFS为6.4个月，中位OS为14.6个月。
根据研究结论，在EGFR TKI和PBC经治的EGFR突变NSCLC患者中，HER3-DXd治疗与具有临床意义的OS相关。此外，肿瘤生物标志物表征首次描述了HER3-DXd治疗耐药的潜在机制，将支撑该药开展进一步的临床研究。
值得注意的是，在全球开发计划中，除了上述两项研究外，第一三共还正在对HER3-DXd单药治疗以及HER3-DXd与其他疗法联合治疗进行评估，包括一项在既往接受三代EGFR TKI治疗期间或治疗结束后出现疾病进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者中比较HER3-DXd与含铂化疗的III期研究HERTHENA Lung02;以及一项评价HER3-DXd与奥希替尼联合治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的Ⅰ期研究，以期继续扩大自己的领先优势。
HER3 ADC百家争鸣
本土药企创新表现活跃
靶向HER3的ADC临床疗效初现，已经吸引着众多制药企业涌入赛道争夺市场先机。根据智慧芽新药情报库，在全球范围内，在研的HER3 ADC多达25款，涉及220条研发状态。其中，本土制药企业的创新表现尤为活跃，不乏恒瑞医药、百利天恒、信达生物、宜联生物、映恩生物等先锋药企的身影。
百利天恒全资子公司SystImmune开发的BL-B01D1是全球首创的EGFR/HER3 ADC，目前临床开发进度仅次于第一三共和默沙东的HER3-DXd。BL-B01D1可靶向在大多数上皮性肿瘤中高度表达的EGFR和HER3，由SystImmune 独家拥有的双特异性抗体和“连接子- 有效载荷”组成，其中包含稳定的、可切割的连接子和拓扑异构酶抑制剂。
2023年12月，百利天恒超80亿美元携手BMS开发和商业化BL-B01D1，直接刷新了本土创新药的海外授权记录，这款药物的相关合作协议已于近期正式生效。当前，BL-B01D1在国内的临床已经进入III期，拟用于治疗鼻咽癌，同时已完成多个III期或关键注册II期临床研究的申请。
在海外临床开发方面，百利天恒正在开展BL-B01D1的全球多中心I期临床研究(BL-B01D1-LUNG101)，以评估其在转移性或不可切除的NSCLC患者中的安全性和有效性。早期的临床试验表明，BL-B01D1在已接受治疗的多种实体瘤患者中展现出广泛的抗肿瘤潜力，同时具有可管理的安全性特征。
同样被全球制药巨头看中的还有宜联生物开发的靶向HER3的新型ADC YL202。2023年10月，宜联生物宣布与BioNTech达成合作协议，将YL202的大中华区外全球权益授权BioNTech。本次交易将支付7000万美元首付款，以及额外开发、监管和商业化里程碑付款，潜在总金额超过10亿美元。
据悉，宜联生物打造的ADC平台技术TMALIN在实现高DAR值均一性稳定偶联的同时，进一步提高ADC药物的治疗窗，增强ADC药物在实体肿瘤中的治疗效果。非临床研究表明，YL202介导了有效的肿瘤杀伤作用。体内药效学(PD)研究表明，YL202在人肿瘤细胞异种移植和表达HER3的人肿瘤异种移植瘤模型中均具有剂量依赖性的抗肿瘤活性。在今年举办的第42届摩根大通医疗健康年会上，宜联生物透露，YL202已完成中美临床I期爬坡试验，目前进入II期临床，进一步探索不同适应症的有效性和安全性。
DB-1310是映恩生物基于其DITAC技术平台开发的靶向HER3的ADC产品，由新型人源化抗Her3单克隆抗体通过马来酰亚胺可裂解linker与专有的DNA拓扑异构酶I抑制剂共价连接，DAR值约为8。2023年5月，DB-1310的临床试验申请获CDE受理，拟用于治疗晚期/转移性实体瘤。根据2023 AACR公布的数据，DB-1310表现出优于U3-1402的肿瘤抑制效果和安全性;并且在与EGFR小分子抑制剂联合治疗中表现出优秀的协调治疗效果。
本土创新制药巨头的深耕布局同样值得关注。今年开年，恒瑞医药对外公告称，其自主研发的HER3 ADC创新药注射用SHR-A2009获得美国FDA授予快速通道资格，用于治疗经第三代EGFR-TKI和含铂化疗后疾病进展的EGFR突变的转移性NSCLC。根据公告，SHR-A2009也是恒瑞医药历史上第一个获得美国FDA快速通道资格认定的创新药。
此前，SHR-A2009单药用于治疗晚期/转移性实体瘤治疗的临床试验申请已获得美国FDA许可，同时SHR-A2009单药或者联合治疗用于晚期/转移性实体瘤治疗的临床试验申请也相继获得中国国家药品监督管理局(NMPA)的许可。
无独有偶，今年2月，信达生物开发的HER3 ADC IBI133也在国内首次申报临床。据悉，IBI133是信达生物布局的一款HER3 ADC，已于去年12月在澳大利亚启动了一项I/II期临床试验(NCT06170190)，针对实体瘤患者。
随着临床开发的不断深入，ADC药物在多种癌症中都显示出良好的抗癌效果，有望改变各种癌症的治疗策略。而HER3的表达因主要见于肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌等多个常见肿瘤，具有成为泛癌ADC的潜力，正受到制药企业的研发热捧，第一三共等开拓者能否继续开疆辟土，恒瑞医药等跟随者能否后来居上，仍需时间给出答案。
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