骨关节炎、AD、慢阻肺......大厂创新药能否啃下“硬骨头”？｜医药经济报

　　近段时间，行业媒体Pharm Exec发布了前沿管线观察报告，关注新疗法和投资激增的先锋领域。报告指出，最近的制药创新优先考虑了最顽固疾病，并专注于改善患者的生活质量。在创新过程中，跨国药企在骨关节炎、阿尔茨海默病和慢性阻塞性肺病等领域取得了显著的实质性突破。

骨关节炎进程延缓

　　骨关节炎(OA)是常见但尚无法治愈的退行性关节疾病之一。然而，新兴的药物治疗不仅可以减轻症状，甚至有望延缓疾病进展。

　　推动关节炎治疗的一大因素是研究人员对TSG-6蛋白的深入了解。该蛋白在炎症、组织修复、细胞迁移和细胞外基质(ECM)的调控中发挥重要作用。2023 年的一项研究关注人类膝软骨培养物中的TSG-6 蛋白对软骨降解的影响。结果发现，Link Biologics公司开发的Link_TSG-6可抑制蛋白聚糖酶和胶原酶活性，从而保护软骨。在啮齿动物模型中，Link_TSG-6减少了疼痛行为和软骨损伤的发生率。

　　另一种名为R805/CX-011 的临床前药物可以减少骨关节炎动物模型的炎症，控制僵硬和疼痛，并正在进入人体临床试验。该药物由美国南加州大学研究团队研发，通过调节 GP130蛋白治疗骨关节炎。GP130为一种指示抗体进行攻击的免疫细胞受体，也可召唤免疫细胞对人体关节软骨碎片产生有害反应进而引起关节过度炎症。目前，该团队正与美国初创生物技术公司Carthronix合作推进试验。

　　其他治疗方法正在进一步开发中，例如在研植物性OA药物APPA。此为一种Nrf2和NFkB调节剂，由两种合成植物代谢物组成，已在大鼠和狗模型中被证明可以减少软骨退化、疼痛和骨转换。Ⅰ期和Ⅱ期研究表明，APPA有高耐受性与安全性。

　　Centrexion Therapeutics公司开发的CCR2小分子拮抗剂CNTX-6970正在进行Ⅱ期临床试验，检验其对40~90岁骨关节炎患者膝骨关节炎疼痛的疗效。该研究预计于2024年5月完成，采用交叉设计，受试者将被随机分配接受CNTX-6970或安慰剂6周，随后切换到相反的治疗方式。

阿尔茨海默病疗法热度升

　　阿尔茨海默病(AD)治疗正处在变革浪尖。Clarivate 数据显示，目前约有750种处于不同发展阶段的AD候选药物，包括Neurimmune Holding公司研发的单克隆抗体 BIIB-076;拓展适应症的哮喘治疗药物孟鲁司特(正进行ADⅡ期试验);CHA Biotech公司研发的胎盘干细胞治疗药物CBAC-02以及 NeuroTherpia 公司开发的一种在研大麻素受体激动剂NTRX-07。

　　实际上，由于百健与卫材合作研发的AD药物Aduhelm于2021年获批，该领域热度逐年上升。正在进行临床测试的明星AD候选药物之一是zagociguat (CY6463)，其为一种中枢神经系统穿透性可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC)刺激剂。zagociguat由Cyclerion Therapeutics公司开发，2023年进行首次人体试验。该试验在一组健康成年人中检查了不同剂量的zagociguat的安全性、药代动力学和药效学。试验发现，zagociguat在研究组中耐受性良好，并渗透到中枢神经系统，产生sGC刺激，为未来的研究铺平了道路。

　　挺进Ⅲ期临床的donanemab有望成为礼来的潜力重磅药。其为一种针对淀粉样β蛋白的单克隆抗体。2023年7月，礼来公布该药TRAILBLAZER-ALZ 2的Ⅲ期临床试验结果，数据显示该药显著减缓了早期症状性AD患者的认知和功能下降。目前，FDA已授予其BLA优先审评资格，若进展顺利，预计将在2024年下半年获批上市。

　　实际上，单克隆抗体在AD 治疗中引起了广泛关注。2023年7月，FDA加速批准了卫材/百健的药物Leqembi (lecanemab)，这是一种抗体静脉输注疗法，旨在从大脑中去除β淀粉样蛋白。2023年进行的Ⅲ期临床试验显示，与安慰剂相比，接受Lecanemab的患者淀粉样蛋白斑标记物显著减少，认知功能下降幅度也略有减轻。值得一提的是，由于donanemab来势汹汹，而Aduhelm作为全球首款Aβ阿尔茨海默病新药上市后销售不达预期，百健已宣布停止该药的开发和商业化，将资源重点倾斜至Leqembi。

　　其他正在开发的治疗AD 的知名候选药物包括乙酰胆碱酯酶和tau蛋白抑制剂盐酸麦比林、研究性tau示踪剂[18F]-AM-PBB3以及胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐。

慢阻肺新药突破临门一脚

　　慢性阻塞性肺病(COPD)药物的研发进展相对较慢。迄今为止，主要疗法包括皮质类固醇、支气管扩张剂、甲基黄嘌呤和生物制剂，通常旨在减轻症状而非治愈。如今，针对特定COPD生物标志物的疗法正在酝酿中。

　　其中一款明星候选药物Dupixent备受瞩目。这种单克隆抗体由赛诺菲和再生元联合研发，已作为特应性皮炎、哮喘等多种适应症的药物在市场畅销。2023年，该药在每微升血液含300个嗜酸性粒细胞、病情加重风险较高的COPD患者中进行了Ⅲ期试验。结果证明，接受Dupixent治疗的患者比安慰剂组具有更好的肺功能。

　　单克隆抗体并不是唯一正在进行的有望治疗COPD的药物。例如，由Verona Pharma 公司开发的ensifentrine是一种吸入型PDE3/PDE4双重抑制剂，已完成两项Ⅲ期试验，并已提交美国上市申请，PDUFA日期为 2024年6月26日。在COPD受试者的Ⅱ期研究中，发现ensifentrine具有支气管扩张特性，改善COPD患者的症状，未产生全身性副作用，并提高生活质量。无论ensifentrine是单独服用还是与其他药物联合服用，都能够观察到显著的治疗效果。如果成功获批，这将是同类首创用于COPD治疗的全新机制药物。

　　联合治疗也是COPD药物研发的一大趋势。一项Ⅲ期试验检查了吸入布地奈德、格隆溴铵和福莫特罗三联疗法相对于双重疗法的效果。研究发现，与双重疗法相比，三联疗法一年后中度至重度COPD恶化的发生率较低。

　　阿斯利康等大型制药公司在COPD研究方面不断创新，已确定多种蛋白(例如IL-33、髓过氧化物酶)可能是主要致病因素。

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　　从骨关节炎、阿尔茨海默病再到慢性阻塞性肺病等，多个领域正在涌现颇具前景的创新药物。随着研究活动的持续和加强，从疗效提升到改善患者生活质量全方位重塑给患者带来希望。