再次搭档阿斯利康！亚盛医药抢抓Bcl-2抑制剂一线治疗先机|医药经济报

　　在“三医联动”改革持续深化的政策背景下，中国医药产业加速向着自主创新的定位前进，逐步实现从仿到创的价值轮换。当前，中国对全球医药创新的贡献已经进入到了全球第二方阵，这让全球跨国药企持续看好创新实力不断增强的本土创新药企，二者基于各自优势正在奏响合作共赢的“协奏曲”。

　　11月6日，在第六届中国国际进口博览会上，亚盛医药与阿斯利康正式举办注册临床研究合作签约仪式，与业界共同见证这一重要时刻。根据合作协议，双方将共同进行亚盛医药在研Bcl-2抑制剂APG-2575联合阿斯利康的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)康可期®(通用名：阿可替尼)的注册性III期临床研究，用于初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)患者一线治疗。

　　Bcl-2抑制剂联用BTKi一直是业界关注的焦点，亚盛医药与阿斯利康早在2020年就开始共同推进该联合疗法的全球II期临床研究，此次合作是双方长期良好合作关系的延续和深化。亚盛医药首席医学官翟一帆博士表示：“前期研究结果已表明，APG-2575联合阿可替尼治疗初治CLL患者的临床设计创新，患者使用便捷、安全性好、疗效极佳，此次我们与阿斯利康达成合作意义重大，该研究是中国目前唯一获批开展的Bcl-2抑制剂联合BTKi用于CLL一线治疗、并以中国为中心的全球关键注册性III期临床研究。”

更具药物设计优势 持续释放市场价值

　　基于患者角度进行药物开发、设计、实施和决策，高效研发更符合患者需求的有临床价值的创新药物，是制药企业立足世界医药强林的根本。作为本土创新药企中的佼佼者，亚盛医药秉持的便是以患者为中心、以临床需求为导向的研发原则和底层逻辑，而APG-2575是其继耐立克(通用名：奥雷巴替尼)后打造的又一范例。

　　CLL/SLL是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，BTKi的出现推动了该领域进入靶向治疗时代。但随着患者用药时间的延长，BTKi的耐药问题逐渐突出。不过，Bcl-2抑制剂的面世，让CLL/SLL的治疗又有了进一步的革新，为BTKi治疗失败的患者提供了新的选择。目前，美国国家综合癌症网络(NCCN)指南已将Bcl-2抑制剂推荐为BTKi治疗失败的CLL/SLL患者的治疗首选。然而在CLL/SLL治疗领域，国内目前尚未有任何一款Bcl-2抑制剂获批上市。

　　而这次亚盛医药和阿斯利康合作的主角APG-2575之所以备受业界关注，根本原因在于该药的研发进度一马当先，并且在CLL/SLL领域拥有显著的临床治疗潜力和市场价值。APG-2575是亚盛医药在研的新型口服Bcl-2选择性小分子抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白来恢复肿瘤细胞程序性死亡机制(细胞凋亡)，从而诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗肿瘤的目的。

　　早在2021 ASCO年会上，亚盛医药就以口头报告形式公布了APG-2575单药在复发/难治性(R/R)CLL/SLL和其他血液恶性肿瘤患者的首次人体试验最新数据。这一临床数据初步表现出APG-2575良好的有效性和安全性，其治疗R/R CLL/SLL患者的客观缓解率(ORR)达80.0%，且耐受良好，不良事件可控，在最高剂量1200mg仍未观察到剂量限制毒性(DLT)，仍未达到最大耐受量(MTD)，无临床或实验室肿瘤溶解综合征(TLS)报告。

　　一款新型药物具有显著临床活性已是令人鼓舞，但APG-2575除了单药的显著疗效外，更是展现出了和BTK抑制剂联用的强劲治疗潜力。在2022 ASH年会上，亚盛医药口头报告了APG-2575联合疗法的数据。数据显示，APG-2575联合阿可替尼在R/R CLL/SLL患者中的ORR达98%、在初治CLL/SLL患者中的ORR达100%，且仍然保持了与单药治疗相当的良好安全性。

　　这次联合疗法的成功探索源于2020年6月亚盛医药在全球层面和阿斯利康血液研发卓越中心Acerta制药达成临床研究合作伙伴关系，二者就APG-2575与阿可替尼的联合治疗展开一项全球II期临床研究，评估其在CLL/SLL患者中的安全性、耐受性，以及有效性。上述口头报告的数据为该联合研究的数据首次公布，也为二者此番再度携手合作研发埋下伏笔。

　　但能让阿斯利康继续坚定地选择APG-2575作为阿可替尼的搭档药物，可不仅仅只是因为APG-2575所拥有的临床治疗潜力，还有其因药物设计更具的安全性和用药便捷性优势。

　　CLL/SLL患者既往使用已上市的Bcl-2抑制剂需要长期住院，每周递增给药，超过一个月才能达到治疗剂量，而且患者TLS这一不良事件(AE)的发生率较高。但通过以患者为中心的药物设计，APG-2575几天即可达到治疗剂量，患者具有快速反应，且TLS的发生率远远低于前者。有研究者指出，这让APG-2575并不只是同类药物中的一个类似药物，而是具有不同机制，更具优势的Best-in-class潜力药物。

巧设临床开发策略 提前锁定先发优势

　　在全球创新药市场的竞争中，研发周期都是一个重要的影响因素，获批上市顺序将决定其所占市场份额的大小。Bcl-2作为CLL/SLL领域的核心治疗靶点，自然成为全球制药企业的兵家必争之地。但在亚盛医药的临床开发策略下，APG-2575或将不仅只是首个在中国进入临床阶段的、本土研发的Bcl-2选择性抑制剂，也会成为首个在中国甚至全球获批上市的国产Bcl-2选择性抑制剂。

　　目前，APG-2575进入注册临床阶段的研究共有三项，亚盛医药通过层层推进的设计以确保这款在研创新药物的先发优势，将竞争对手远远甩在身后，提前锁定下一个获批资格。

　　早在2021年12月，APG-2575治疗R/R CLL/SLL的关键注册II期临床研究(APG2575CC201)便获得国家药品监督管理局药物审评中心(CDE)批准。这是一项在R/R CLL/SLL患者中进行的单臂、开放性关键注册II期临床研究，用于评估APG-2575的有效性和安全性，主要终点指标为ORR。基于APG-2575目前已获得的安全性和有效性数据，CDE已同意APG2575CC201的研究结果将支持未来适应症R/R CLL/SLL在国内的上市申请。按照目前进度，亚盛医药预计该适应症有望在2025年获批上市

　　但立足中国、面向全球的亚盛医药在商业化层面还有更大的格局。今年8月，美国食品药品监督管理局(FDA)已同意APG-2575开展一项全球关键注册性III期临床研究，用于治疗既往接受治疗的CLL/SLL患者。该研究是一项全球多中心、随机对照的注册III期临床试验(APG2575CG301)，旨在评估APG-2575联合BTKi用于治疗既往接受治疗的CLL/SLL患者中的疗效和安全性。这一研究结果将支持APG-2575在美国和更广阔的全球市场上市。10月27日，clinicaltrails.gov网站显示，APG2575CG301研究已经启动，预计将在2025年10月完成临床试验。

　　但布局完海内外市场的亚盛医药并未停下脚步，而是选择再度和阿斯利康合作，将APG-2575的适应症拓展至一线治疗，覆盖更广的CLL/SLL患者。

　　阿可替尼是阿斯利康开发的新一代高选择性BTKi，能够抑制BTK通路且选择性高，于2017年获美国FDA加速批准，用于二线治疗套细胞淋巴瘤(MCL)，又于2019年拓展适应症，用于治疗CLL/ SLL成人患者。截至目前，阿可替尼已在欧盟、日本等约50多个国家/地区获批上市，已在全球范围内成为CLL患者的标准治疗。在中国，阿可替尼今年已有两项适应症相继获批，分别用于治疗既往至少接受过一种治疗的MCL患者，以及治疗既往至少接受过一种治疗的成人CLL/SLL患者。

　　据悉，这次双方合作协议相关的研究是一项全球多中心、随机对照、开放性的关键确证性III期临床研究，旨在评估APG-2575联合阿可替尼对比免疫化疗治疗初治CLL/SLL患者的有效性及安全性。该研究于今年10月获CDE临床试验许可。随着这项一线治疗临床试验未来顺利开展，亚盛医药的APG-2575将与阿斯利康的阿可替尼完成深度绑定，结合各自优势增强在CLL/ SLL领域的话语权。

血液肿瘤头部玩家 实体肿瘤并重布局

　　当前，全球Bcl-2抑制剂的市场规模仍在处于高速增长阶段。艾伯维的维奈克拉作为目前全球唯一一款上市的Bcl-2抑制剂，其在2022年的全球销售额达到20.1亿美元，在今年前三季度的销售额已接近17亿美元。据艾伯维预计，维奈克拉的峰值销售有望在2026年达到60亿美元。

　　而作为在疗效、安全性、用药便捷性等全面优于同类药物的Bcl-2抑制剂，APG-2575或将创造下一款“重磅炸弹”药物的神话。并且，在寻求末线抢先一步上市，牢牢锁定进度优势，再依靠更多适应症迅速补位的临床开发策略下，亚盛医药缔造神话的速度也将大大超越前者，快速成为全球Bcl-2抑制剂市场的重要玩家。

　　业界对APG-2575保持乐观市场预期，其实是建立在亚盛医药持续得到验证的创新研发实力上。事实上，血液肿瘤本就是亚盛医药深耕的疾病领域，其已将首个商业化品种奥雷巴替尼送至伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病(CML)患者手中，并以合理降幅进入国家医保目录来惠及更多患者。而除了在拓展更多的CML患者人群外，目前，奥雷巴替尼治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)、以及胃肠间质瘤(GIST)等的临床研究正在中国、美国等地快速开展。

　　另一方面，APG-2575的治疗潜力也不仅局限在CLL/ SLL治疗领域。目前，APG-2575单药或联合周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂治疗雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌和晚期实体瘤患者的安全性和耐受性的Ib/II期临床研究正在开展当中，力争打破乳腺癌内分泌治疗和靶向治疗的耐药困局。

　　而在肿瘤领域之外，亚盛医药也在积极拓宽APG-2575的治疗边界。早在2022年10月，亚盛医药就向CDE递交新药临床试验(IND)申请，计划开展APG-2575治疗系统性红斑狼疮(SLE)的临床研究。研究发现，选择性Bcl-2小分子抑制剂作为单一药物或者与糖皮质激素药物联合可以同时靶向多种致病性炎症细胞，可能为治疗SLE提供全新的机理，具有广阔的应用前景。

　　而今的中国医药创新已然迈进下半场，正在经历新一轮的淘汰赛，但这对管线扎实的领先者而言，却是拉开身位的绝好时机。随着APG-2575未来迎来监管获批，其将与奥雷巴替尼形成两大增长极，巩固着亚盛医药在血液肿瘤领域的头部地位，而后续的多项实体瘤和非肿瘤领域的临床试验探索，则是进一步增大了亚盛医药的市场想象空间，这也是其被跨国药企和资本市场持续看好的核心逻辑。
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