科伦博泰SKB-264拟优先审评！首款国产TROP2-ADC单挑吉利德|免疫时间-肿瘤头条

　　11月1日，CDE公示最新一批拟优先审评的品种，科伦博泰申报的SKB-264在列，拟定适应症为用于既往至少接受过2种系统治疗(其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段)的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)成人患者。

　　据了解，SKB-264是一款由科伦博泰自主研发的、靶向TROP2的ADC药物。此前，SKB-264针对局部晚期或转移性TNBC、EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR 突变非小细胞肺癌(EGFRm NSCLC)、既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性激素受体阳性(HR+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的乳腺癌这三项适应症已获得了CDE的突破性疗法认定(BTD)。

　　事实上，早在今年8月，科伦博泰就发布过公告，SKB-264(MK-2870)用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性TNBC患者的III期临床试验达到主要研究终点。随着这次被纳入拟优先审评名单，SKB-264上市步伐有望得到提速。根据现有数据显示，SKB-264或有机会成为首款国产、全球第二款上市的TROP2-ADC。

SKB-264瞄准两大瘤种

　　研究者发现，TROP2蛋白高表达于多种肿瘤，如胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、口腔鳞癌和卵巢癌，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、扩散等过程。在乳腺癌等多种癌症中，TROP2的高表达还被发现与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。

　　例如，在浸润性导管癌乳腺癌患者中，Trop2 mRNA表达的增加是生存期较差和淋巴结转移的强预测因子，而Kaplan-Meier生存曲线还显示，TROP2表达高的乳腺癌患者生存期明显较短。因此，以TROP2为靶点的抗肿瘤药物研发具有重要意义，并逐渐成为了肿瘤免疫领域的新兴靶点。

　　得益于TROP2在TNBC患者中的高表达，且在正常组织中表达有限，TNBC适应症也成了拥有TROP2管线玩家的研发重心，相互竞逐在这一赛道上。

　　早在2022年12月，科伦博泰就在第45届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上，以壁报形式公布了SKB264(MK-2870)用于局部晚期或转移性TNBC患者II期拓展研究的最新疗效和安全性数据。

　　入组59例经治的局部晚期或转移性TNBC患者接受SKB-264单药治疗，每两周给药一次。截至2022年10月10日，中位随访时间12.8个月。在55例可进行疗效评估的患者(4mg/kg组21例，5mg/kg组34例)中，确认的客观缓解率(ORR)为40%，疾病控制率(DCR)为80%;TROP2高表达患者确认的ORR为55.2% ，TROP2高表达5mg/kg剂量组确认的ORR高达62.5%;中位持续缓解时间(mDoR)为11.5个月，中位无进展生存时间(mPFS)为5.7个月，中位总生存期(mOS)为14.6个月，12个月OS率为66.4%。

　　在安全性方面，57.6%的患者报告了≥3级的治疗相关不良事件(TRAEs)。最常见的≥3级TRAEs(≥10%)是中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、贫血和血小板计数降低。TRAEs导致10.2%的患者剂量降低。没有发生因TRAE导致的死亡，没有观察到间质性肺病(ILD)发生。

　　此外，SKB-264也在其他类型的乳腺癌中持续探索。SKB-264针对用于治疗激素受体阳性(HR+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)转移性乳腺癌(mBC)患者这一适应症的I/II期篮子研究的研究结果，科伦博泰也在上个月收官的2023 ESMO大会上以口头报告的形式公布了试验数据。

　　据38名可评估疗效的患者数据显示，ORR为36.8%，DCR为89.5%。中位DoR为7.4个月，6个月DoR率为80%。PFS为11.1个月，6个月PFS率为61.2%。有研究者指出，该试验的稳步推进有望为HR+/HER2-乳腺癌患者带来更为有效的治疗手段。

　　除了乳腺癌领域，SKB-264在肺癌领域也展现出了不俗的潜力。在一项针对复发或难治性局部晚期/转移性NSCLC和其他肿瘤类型患者的1/2期、多中心、剂量递增/扩展研究(NCT04152499)的研究中，所有 NSCLC 患者都接受了 5 mg/kg IV Q2W 剂量的 SKB264。

　　截至2023年2月9日，共有43名患者(63%为男性，88%为ECOG PS 1，中位年龄58岁[44-74])入选。中位随访时间为11.5个月(mo;95%CI，10.4-12.2)。中位治疗持续时间为5.7个月(范围，0.5-14.1)。在39名可评估疗效的患者中，ORR为44%(17/39，15名确诊，2名待定)，中位DoR为9.3个月(范围，1.3+至11.2+)，6个月DoR率为77%。

　　其中，mEGFR患者的ORR为60%，DCR为100%，mDoR为9.3个月，mPFS为11.1个月，12月OS率为80.7%。EGFR野生型患者(之前接受了包括抗PD-1/L1在内的中位2种治疗)的ORR为26.3%，DCR为89.5%(17/19)，mDoR为9.6个月，12月OS率为60.6%。

　　凭借优异的数据表现，就SKB-264这一项目，科伦博泰已于2022年6月收到默沙东支付的许可费用3000万美元。此外，该项目后续的里程碑付款预计累计不超过13.63亿美元，双方还将按约定的净销售额比例提成。从14亿美元的License-out合作层面来看，国际市场对SKB-264的信心十足，也是对科伦博泰在ADC领域研发实力的认可。

　　虽然近期默沙东方面终止了科伦博泰部分产品的双方合作，但SKB-264却不在其列表中，也足以体现出默沙东对SKB-264这款产品潜力的重视。有市场分析认为，对比国内其他TROP2-ADC产品的研发进展，SKB-264将有望成为国内上市的首款国产TROP2-ADC。

TROP2-ADC赛道掀起“淘金热”

　　作为ADC药物的重磅靶点，TROP2赛道不缺玩家。除了科伦博泰以外，还吸引着如默沙东、阿斯利康、吉利德等MNC玩家，以及恒瑞医药、百奥泰、多禧生物、映恩生物等本土企业加入市场竞争。

　　吉利德开发的Trodelvy(拓维达)是唯一一款上市的TROP2-ADC产品。在适应症上，Trodelvy已经先后被FDA批准用于二线治疗TNBC以及二线治疗晚期尿路上皮癌等患者。2022年6月，NMPA亦批准Trodelvy用于既往至少接受过2种系统治疗(其中至少一种治疗针对转移性疾病)的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者。

　　本次Trodelvy获得NMPA批准是基于IMMU-132-01 研究的数据，这是一项1/2期单组、开放、多中心试验，涉及以前至少接受过一次转移性疾病治疗的患者，主要疗效终点是ORR。

　　试验结果显示，ORR为33.3%(108名患者中的36名)，包括3例CR(2.8%)，中位缓解持续时间为7.7个月。临床获益率(包括至少6个月的疾病稳定)为45.4%(108名患者中的49例)。中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为13.0个月。在安全性方面，治疗期间4人死亡，3名患者因不良事件停止治疗。3级或者4级不良事件(≥10%的患者)包括贫血和中性粒细胞减少;10名患者(9.3%)患有发热性中性粒细胞减少症。

　　此外，吉利德也并未停止上市后的Trodelvy市场开发的步伐，该药物在NSCLC、小细胞肺癌、去势抵抗前列腺癌、子宫内膜癌等多项领域的临床研发也在积极推进中。

　　另一方面，由阿斯利康与第一三共合作开发的Trop2 ADC新药Datopotamab deruxtecan(DS-1062)也被视为是SKB-264的一大竞争对手，二者同为Trodelvy以外研发进展最快的TROP2-ADC，均有望成为全球第二款上市的TROP2-ADC产品。

　　2023年7月，阿斯利康/第一三共宣布DS-1062治疗NSCLC Ⅲ期临床TROPION-Lung01研究的中期分析最新结果。TROPION-Lung01研究设置了PFS、OS两个主要终点，中期分析达到了PFS主要终点，DS-1062相比多西他赛治疗组有改善。但研究OS数据尚不成熟，OS没有达到统计学的显著改善，因此需要继续观察以评估最终OS数据。

　　在本土企业方面，除了科伦博泰以外，进展较快的有映恩生物的DB-1305、诗健生物的ESG-402，这两款在研药物都已经进入了II期临床阶段。

　　可以看到，TROP2-ADC在研管线中的适应症方向十分多样化，晚期实体瘤是这一赛道玩家瞄准攻克的重心之一，尤其是乳腺癌与肺癌领域的适应症。随着未来更多TROP2-ADC获批上市，占据先机的吉利德势必将遭遇市场挑战。

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