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多发性骨髓瘤的一线疗法出现了新的搅局者。
近日，国家药监局药品审评中心(CDE)官网显示，强生递交的GPRC5D/CD3双抗Talquetamab新临床试验获得默示许可，适应症为该药联合达雷妥尤单抗(皮下注射)和来那度胺(Tal-DR)用于治疗不适合或不计划接受自体干细胞移植作为初始治疗的新诊断多发性骨髓瘤成年患者。
值得一提的是，罗氏旗下的同靶点GPRC5D/CD3双抗产品Forimtamig也刚好稍早两日于强生的Talquetamab，获得CDE的临床试验默示许可，拟开发的适应症为治疗多发性骨髓瘤患者。
有市场观点认为，多发性骨髓瘤作为一种仍不能被治愈的血液癌症，临床需求迫切，但罗氏、强生等强势玩家入局开发更具疗效且安全性肯定的创新疗法，有望改变这一疾病领域的临床实践和市场格局。
多代重磅产品“合体”
强生能否攻克领域难题
多发性骨髓瘤是一种以骨髓中异常克隆浆细胞为特征的血液系统恶性肿瘤，约占比血液系统恶性肿瘤的10%。由于还没有十分有效的治愈方式，大部分多发性骨髓瘤患者都会出现复发并且需要接受后续治疗。随着疾病的不断进展，每次复发的侵袭性增强，这也让新疗法获得的缓解期逐渐缩短。
此前，临床上多发性骨髓瘤的治疗方法主要包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂及抗CD38单克隆抗体等。尽管多发性骨髓瘤的前线疗法已取得了良好的疗效，但末线疗效十分有限。在抗CD38抗体出现之前，新基研发的来那度胺等免疫调节剂占据多发性骨髓瘤的市场统治地位。但强生开发的抗CD38抗体Darzalex(达雷妥尤单抗)已迅速跻身一线疗法，其销售额自2015年上市稳步增长，今年上半年已达到46.95亿美元，全年有望突破百亿美元。
本次获批新适应症临床试验的Talquetamab同样也是强生在研的一款 CD3/GPRC5D 双抗，是一款针对复发性或难治性多发性骨髓瘤的治疗产品。今年8月，Talquetamab获美国FDA加速批准上市，用于既往至少接受过≥4 种前线疗法(包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和 CD38 抗体)的复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者。
此次获批基于一项I/II 期 MonumenTAL-1 临床试验的结果。结果显示，多发性骨髓瘤患者接受405 μg/kg、800 μg/kg 两种不同剂量的 talquetamab 治疗，分别能够达到 73.0%和 73.6% 的总缓解率(ORR)，完全缓解(CR)率分别为 35% 和 33%。
总体而言，Talquetamab在既往接受多线治疗的RRMM患者中表现出强大的疗效和可控的安全性。在既往接受过CAR-T或双特异性抗体治疗的患者中ORR也高达63%，总体因AE停药率较低，最常见的AE包括CRS、皮肤相关AE、指甲相关AE和味觉障碍。
此外，有数据显示，在国内，Talquetamab还在开展一项 III 期临床试验 MonumenTAL-3 研究，旨在评价 Talquetamab 在既往至少接受过 1 种治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性(登记号：CTR20223266)。该研究计划全球入组 810 名受试者，境内 105 名，且在2023年 2 月已完成境内首例受试者的入组工作。
有业内观点指出，本次在国内获得临床试验默许资格的Talquetamab联合达雷妥尤单抗(皮下注射)和来那度胺(Tal-DR)的治疗方案，可以说是强生旗下在骨髓瘤治疗领域中各代重磅产品组成的“最强天团”，剑指多发性骨髓瘤的一线疗法。单这一组合能否发挥“1+1+1>3”的效果，打破骨髓瘤领域治疗的僵局，有待试验数据揭晓答案。
继续保持领先优势待解
罗氏发起同靶点产品竞速
事实上，多发性骨髓瘤一直是强生深耕的疾病领域，除了上述的达雷妥尤单抗和Talquetamab外，强生还开发了即用型T细胞重定向BCMAxCD3双特异性抗体Teclistamab-cqyv(商品名：Tecvayli)。2022年10月，Tecvayli获得美国FDA批准用于治疗先前接受过4线或多线治疗(包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单抗)的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，成为了首个被批准用于治疗多发性骨髓瘤的双特异性抗体疗法(BCMA/CD3)。
据了解，此次批准基于关键I/II期MajesTEC-1研究(NCT03145181[I期]，NCT04557098[II期])的结果。这是一项开放标签多中心临床试验，在先前已接受过多种方案治疗(heavily-pretreated，过度预治疗)的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中开展，评估了Teclistamab的疗效和安全性。结果显示，Tecvayli治疗的ORR为61.8%，28.2%的患者达到CR或更好缓解(CR或严格的完全缓解[sCR])。在病情缓解的患者中，从治疗到首次确认缓解的中位时间为1.2个月(范围为0.2-5.5个月)。中位随访时间为7.4个月，中位缓解持续时间(DOR)尚未达到，估计的6个月时DOR率为90.6%，估计的9个月DOR率为66.5%。
GPRC5D/CD3双抗Talquetamab能够为强生扩大其在多发性骨髓瘤领域的竞争优势仍是个未知数，但潜在的竞争者已经出现。根据智慧芽新药情报库，在跨国药企的研发管线中，已经进入临床试验阶段的GPRC5D/CD3双抗产品，除了强生的Talquetamab，还有罗氏的Forimtamig。
GPRC5D是G蛋白偶联受体家族C组5成员D，作为一个新的药物靶点，其在恶性浆细胞上过度表达，且几乎不在正常组织上表达。目前，靶向BCMA的免疫疗法是多发性骨髓瘤患者的治疗选择之一，但对于BCMA阴性或BCMA低表达的患者，以及BCMA靶向治疗后因靶细胞抗原免疫逃逸而出现的BCMA阴性复发类患者疗效不佳。
由于GPRC5D的表达水平与BCMA相对独立，GPRC5D靶向疗法有望为多发性骨髓瘤患者带来新的临床获益。2019年3月，Science Translational Medicine期刊发表了靶向GPRC5D CAR-T治疗多发性骨髓瘤的研究文章。组织表达谱研究发现了GPRC5D特异性地在多发性骨髓瘤的浆细胞高表达。
CD3是效应T细胞上的受体，也是T细胞表面的重要标志。通过CD3介导T细胞特异性攻击肿瘤细胞，是T细胞导向的双特异性抗体的主要作用机制。公开资料显示，Forimtamig(RG6234)是罗氏与基因泰克共同研发的一款可同时靶向GPRC5D和CD3的双特异性抗体，正在海内外开展治疗多发性骨髓瘤的I期临床试验。
从罗氏在2022年欧洲血液学年会(EHA)大会上披露的数据来看，Forimtamig已在针对重度预处理的复发/难治性多发性骨髓瘤患者的I期临床试验中，取得良好的疗效和可控的安全性。该产品单药治疗总缓解率(ORR)达到71.4%，其中52.4%的患者达到非常好的部分缓解，同样表现出了不俗的疗效和临床价值。
超10款双抗进入临床
本土药企竞争不遑多让
另一方面，针对多发性骨髓瘤适应症，近三年国内已有超过10款双抗进入临床试验阶段。其中，本土企业在GPRC5D/CD3双抗攻克多发性骨髓瘤的这一赛道上的表现与MNC相比亦不遑多让。
今年6月，CDE官网显示，齐鲁制药注射用QLS32015获得临床试验默示许可。据了解，注射用QLS32015是由齐鲁制药开发的具有自主知识产权的双特异性抗体，也是齐鲁获批临床的第10款双抗药物，其目标适应症为多发性骨髓瘤。随后，齐鲁制药也在Clinicaltrials.gov网站上注册了QLS32015的I期临床。根据注册信息，该一期临床计划入组100例多发性骨髓瘤患者，预计2024年底初步完成。
据悉，在QLS32015项目的前期设计阶段，齐鲁制药研发团队深入调研当前多发性骨髓瘤临床治疗中的未满足需求，基于自身双抗平台技术特点，有针对性地进行分子设计，并开展了一系列的验证工作，有望解决现有治疗方案的耐药问题，为患者提供新的治疗选择。
在今年7月底，国产GPRC5D/CD3双抗再次传来新进展。南京维立志博宣布，其自主研发的GPRC5D/CD3双特异性抗体LBL-034治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(R/RMM)的首次临床试验申请分别获得NMPA和美国FDA的批准。据介绍，LBL-034能够通过连接CD3+ T细胞和表达GPRC5D的骨髓瘤细胞，引起T细胞介导的对骨髓瘤细胞的杀伤作用。
这项单臂、多中心、公开标签、剂量递增且扩展的首次临床研究，预计将纳入接受过至少一种蛋白酶体抑制剂(PI)，一种免疫调节剂(IMiD)等标准治疗未能成功治疗的R/RMM病患。研究的目标在于验证LBL-034在R/RMM患者中的安全性和耐受性，确定其II期临床试验的推荐剂量，并评估其治疗效果。
总体而言，GPRC5D/CD3双抗在全球多发性骨髓瘤领域的研发进展仍旧处于探索阶段，但本土企业在这一领域的发力尤其是在中国市场的开发，已经在逐渐逼近头部跨国药企。毫无疑问，多发性骨髓瘤治疗领域未来的市场竞争将愈演愈烈。
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