ADC发力晚期卵巢癌治疗！华东医药开出全国首批处方，BMS、卫材、Sutro…下一个会是谁？|免疫时间-肿瘤头条

　　卵巢癌一直以来都被业内认为是妇科恶性肿瘤十分凶险的癌种，临床亟需突破性的治疗手段。

　　日前，华东医药发布消息，公司与美国合作方ImmunoGen,Inc.合作开发的索米妥昔单抗注射液(ELAHERE®)在海南省琼海市博鳌上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院开出全国首批处方。

　　公告信息显示，靶向叶酸受体α(FRα)抗体偶联药物(ADC)ELAHERE®是全球首个获批治疗铂耐药复发卵巢癌(PROC)的药物，开创了卵巢癌治疗新途径。另据最新消息，根据国家药品监督管理局药品审评中心公示信息，索米妥昔单抗注射液已经被纳入优先审评品种名单。

　　改变铂耐药复发卵巢癌(PROC)的治疗现状，ELAHERE®仅仅是行业探索的一个缩影。除了华东医药与ImmunoGen，BMS、卫材、Sutro、ImmunoGen等众多企业，都将目光聚焦在这一领域。

ADC展现临床潜力

　　数据显示，全球卵巢癌的年新发病例数约31万，每年死亡病例数约21万。由于卵巢癌早期症状隐匿且非特异，约80%的患者确诊时已为晚期，5年生存率仅有40%。在这其中，原发性铂类耐药虽仅占复发性卵巢癌(ROC)的25%—30%，但大部分卵巢癌经含铂化疗后70%患者在3年内复发，化疗间期将逐渐缩短，最终发展为铂类耐药。

　　专家分析指出，铂类耐药ROC铂类再治疗的有效率<10%，预后极差，中位PFS约3.4个月，OS约12～15个月。因此，铂耐药ROC治疗是卵巢癌临床治疗中最为棘手的难题，严重影响卵巢癌患者预后。目前，PROC患者尚无最佳治疗方案，多项指南推荐PROC患者参加临床试验，选择非铂类化疗药物，并给予最佳支持治疗，但无铂单药化疗有效率仅仅约在10%—20%左右。

　　此外，传统非铂类化疗、抗血管生成药物和PARP抑制剂均无法满足铂耐药患者的治疗需求。当下各类非铂单药有效率仅4%—13%左右;非铂化疗联合贝伐珠单抗的中位OS不足1年半，治疗需求仍未满足;由于存在增加铂耐药患者死亡风险的可能，2022年多家PARP抑制剂接连撤回PROC后线治疗适应症。

　　根据华东医药的公告显示，公司于2020年10月从ImmunoGen引入ELAHERE®，交易总金额超过3亿美元，其中包括4000万美元的首付款和2.65亿美元的潜在里程碑付款。华东医药拥有ELAHERE®在大中华区(含中国大陆、香港、澳门和台湾地区)的独家临床开发及商业化权益。

　　在2022年底，FDA就基于研究0417(NCT04296890)评估了疗效加速批准了Mirvetuximab soravtansine-gynx(ELAHERE®)用于FRα阳性、铂耐药的卵巢、输卵管或腹膜上皮癌。

　　这是一项针对106例FRα阳性、铂耐药的卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的单臂试验。在具有铂类耐药、可测量疾病且接受至少一剂治疗的患者(104例)中，确认的ORR为31.7%(95%CI：22.9，41.6)，中位DOR为6.9个月(95%CI：5.6，9.7)。

　　在一项单臂试验SORAYA中，主要评估MIRV针对FRα高表达的铂类耐药卵巢癌患者的疗效及安全性。截至2022年4月29日，ORR为32.4%，mDOR为6.9个月，中位响应时间1.5个月。疾病控制率DCR为51.4%，mPFS为4.3个月，mOS为13.8个月。

　　针对目前临床上普遍缺乏用于妇科肿瘤诊断、治疗及预后分析的高效生物学标志物，针对FRα的进一步深入研究，或将促进发现妇科肿瘤相关的新型肿瘤生物学标志物。

PROC治疗研发进展

　　事实上，在ELAHERE®上市前，叶酸受体α(FRα)靶点的新药研发一直是生物医药界的难点问题之一。从90年代被发现起，众多医药巨头在这个靶点上栽过跟头，例如默沙东、卫材等，小分子偶联药物、单抗药物都曾折戟。

　　从理论上看，FRα是一个理想的成药靶点。因为它在正常组织中表达较少，但在非小细胞肺癌、间皮瘤、子宫内膜癌等多种实体瘤中过度表达。类似PD-L1，一旦在一种适应症中取得成功，就可以如法炮制，扩展适应症。

　　正因如此，仍有后来者在这个靶点上努力。随着ADC技术逐渐成熟，ADC开始挑战FRα。

　　除了华东医药与ImmunoGen合作的ELAHERE®以外，进入临床阶段的FRα ADC 产品仅有BMS与卫材合作的MORAb-202(临床I期)和Sutro与天士力合作了STRO-002。临床前的则有Iksuda Thearpeutics旗下的IKS-012以及同为ImmunoGen的IMGN151。

　　MORAb-202作为卫材的首个ADC产品，结合了卫材内部开发的抗体farletuzumab(抗FRα人源化IgG1单抗)和卫材内部开发的抗癌剂eribulin(艾立布林)，二者之间使用了一种可酶切割的连接子(linker)进行连接。其中的有效载荷eribulin已经全球多地批准用于治疗乳腺癌和脂肪肉瘤。

　　2019年，eribulin被NMPA批准，用于治疗既往接受过至少2种化疗方案(包括蒽环类和紫杉类)治疗的局部复发或转移性乳腺癌患者。也因此，有业内声音指出MORAb-202是一款潜在同类最佳(best-in-class)FRα ADC;

　　另一方面，Sutro/天士力合作的STRO-002早在2021年就针对先前接受过1-3线系统治疗、铂耐药上皮性卵巢、输卵管、原发性腹膜癌症晚期卵巢癌患者的适应症治疗被美国FDA授予快速通道资格(FTD)。

　　值得关注的是，IMGN151作为ImmunoGen旗下下一代的抗FRα的候选产品，相较于上文提到的ELAHERE®，在设计上进行了创新，抗体采用了靶向 FRα 的两种独立表位的不对称、二价、二元抗体，使药物进行更好的结合和内化，通过稳定的三肽可裂解连接子与下一代高效毒素DM21偶联，疏水性更高，IMGN151具有更强的稳定性、细胞杀伤功能、旁观者效应和更长的半衰期。也因此，IMGN151还有望将适应症扩大到FRα低表达的更多肿瘤类型上。