国产双抗迎商业化元年！康方生物、康宁杰瑞等狭路相逢！

　　近日，康方生物发布公告称，国家药品监督管理局(NMPA)已批准其自主研发的全球首创PD-1/CTLA-4双特异性抗体肿瘤免疫治疗新药开坦尼(卡度尼利单抗注射液)的新药上市申请，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌(R/MCC)患者。

　　值得注意的是，卡度尼利单抗不仅是首款获批上市的由中国本土药企开发的双抗，还是全球首个获批上市的肿瘤双免疫检查点抑制剂双抗。在PD-1/L1单抗激烈内卷筑起的创新药“围城”下，“一药双靶”的双抗药物开发已然乘势而起，掀起了新一轮的竞争热潮。

乘势而起

“双去刹车”实现免疫细胞激活

　　宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，严重威胁着女性健康。GLOBOCAN最新数据显示，2020年中国宫颈癌新发病例10.97万，相比2018年增长约3.5%，占中国女性肿瘤总发病数的5.2%，居女性肿瘤发病顺位第六位，粗发病率15.6/10万;死亡病例达到5.9万，相比2018年增长约23.0%，占女性肿瘤总死亡数的5%，居女性肿瘤死亡顺位第七位，粗死亡率8.4/10万。

　　无论是新发病例还是死亡人数，中国均仅次于印度，是全球第二大宫颈癌疾病负担国。据GLOBOCAN预计，到2040年，中国宫颈癌发病病例将达11.6万，相比2020年增长5.7%;死亡病例将达7.5万，相比2020年增长26.3%，是发病和死亡病例增长最快的肿瘤之一。面对日益严峻的恶性肿瘤挑战，寻找优质优效的创新疗法成为制药企业的当务之急。

　　相较于早期宫颈癌约92%的5年生存率，晚期宫颈癌5年生存率仅约17%。单药化疗是临床上对晚期宫颈癌常用的治疗方案，疗效有限且毒性显著是该种治疗手段的明显短板，患者迫切需要更多新的治疗选择。此次获批的卡度尼利单抗是由康方生物自主研发的新型PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物，通过同时抑制PD-1、CTLA-4两条免疫信号检查点通路，间接解放、激活免疫细胞，增强免疫活性，强化抗肿瘤效应。

　　此次卡度尼利单抗的获批是基于一项在中国开展的Ⅱ期关键性临床研究结果。数据显示，在100例可评估疗效的患者中，经独立影像评估委员会(IRRC)确认的客观缓解率(ORR)为33.0%，其中完全缓解(CR)率为12.0%，6个月和12个月持续反应时间(DOR)率分别为77.6%和52.9%，中位无进展生存期(mPFS)为3.75个月，中位生存期(mOS)为17.51个月。

　　在PD-L1阳性(CPS≥1)患者中，卡度尼利单抗的疗效更为显著，ORR为43.8%，mPFS为6.34个月，mOS未达到。所有入组患者≥3级的治疗相关性不良事件(TRAEs)发生率为27.0%。除宫颈癌外，卡度尼利单抗在肿瘤领域的多项临床亦正在开展中，例如联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的III期关键性注册性临床研究、针对高复发风险肝细胞癌根治术后辅助治疗的Ⅲ期临床研究等。

竞争升温

　　市场规模将超80亿美元

　　尽管以PD-1/L1单抗为代表的肿瘤免疫药物在肿瘤领域取得了历史性突破，但在诸多瘤种仍然面临响应率不足的现实难题。在“后免疫治疗时代”，联合用药被看作是一个可以实现突破的方向。由于可以同时靶向两个不同的目标或者同一个靶标的不同表位，双抗药物被视为将引领肿瘤免疫治疗的2.0时代。

　　PD-1/L1单抗在过往取得的傲人战绩，这也让PD-1/L1通路备受双抗药物开发药企的青睐。据华创新药研究统计，国内目前有超过50款的PD-(L)1双特异性抗体处于临床研发阶段，搭档的热门靶点包括CTLA-4、TGF-β、LAG-3、VEGF等。聚焦PD-(L)1/CTLA-4这对明星靶点，除此次获批的卡度尼利单抗外，康宁杰瑞的KN046、百利药业的SI-B003也进入临床研究阶段。

　　康宁杰瑞的KN046被认为是卡度尼利单抗的强有力竞争者。在2022年ASCO年会上，康宁杰瑞更新了两项KN046的临床试验结果。KN046单药作为不可切除局部晚期或转移性胰腺导管腺癌(PDAC)二线及以上治疗方案的II期研究结果显示，在9例(42.9%)可评估的患者中，1例达到PR，2例达到SD。ORR为11.1%，DCR为44.4%;中位PFS为2.1个月，6及9个月的PFS率分别为31.4%及21.0%。中位OS为7.5个月，6及9个月的OS率分别为61.3%及49.5%。

　　另一项则是KN046治疗不可切除或转移性HCC患者的开放、单臂、多中心II期临床试验KN046-IST-05。在可进行评估的52例患者中，ORR为51.9%，DCR为86.5%，中位PFS为9.3个月，患者的中位OS及DOR均未达到。目前，正在中美澳分别开展覆盖非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管鳞状细胞癌、HCC、PDAC、胸腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验。

　　今年1月，百利药业申报的SI-B003双特异性抗体注射液获得一项临床试验默示许可，拟开发适应症为联用化疗用于实体瘤患者的治疗。临床前研究显示，SI-B003药代动力学特征良好，临床上可用于探索不同的给药策略，总体安全性良好。药物临床试验登记与信息公示平台显示，SI-B003正在中国针对复发或转移性实体瘤开展一项1a/1b期临床研究。

　　据弗若斯特沙利文预测，2025年双抗研发管线的增长速度可以达到常规单抗药物的3倍，而且随着全新双抗进入市场的同时，已上市的双抗产品将获批更多适应症，双抗药物的市场规模将达到80亿美元。

　　双抗药物竞争升温的结局不可避免，需要提醒的是，今年4月，国家药监局药审中心(CDE)已在今年4月公开征求《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》意见，明确指出双抗需在临床试验上体现相较于同靶点单抗及联用治疗方案的优势。有分析人士认为，此举将进一步引导和规范双抗肿瘤药物的临床研发，或将有效减少同靶点联用方案和双抗之间的无序竞争。