恒瑞PD-L1跑步入场！小细胞肺癌PD-1如何翻盘？-肿瘤头条

恒瑞医药日前发布公告，子公司上海盛迪医药有限公司收到国家药监局下发的《受理通知书》，公司提交的阿得贝利单抗注射液（SHR-1316）联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的药品上市许可申请获药监局受理。阿得贝利单抗是恒瑞医药自主研发的人源化抗PD-L1单克隆抗体，公告显示，药物研发项目相关的费用投入累计达到约2.74亿元。

　　　继PD-1单抗之后，国产PD-L1单抗正在迎来一波爆发期。目前国内获批的同类产品包括罗氏的Atezolizumab（Tecentriq）、阿斯利康的Durvalumab（Imfinzi）、康宁杰瑞/思路迪/先声药业的恩沃利单抗(恩维达)，以及基石药业的舒格利单抗(择捷美)。业内专家表示，国产PD-L1相继获批，将进一步改善临床药物可及性和负担性，有助于丰富临床治疗选择。

PD-L1领域再下一城　　

　　肺癌是我国目前发病率和死亡率均排名第一的恶性肿瘤。小细胞肺癌（SCLC）占新发肺癌的10％~15％，是一种侵袭性较高的神经内分泌肿瘤，在临床和病理特点上明显不同于非小细胞肺癌（NSCLC），具有生长迅速、容易耐药和较早转移等特点。SCLC分为局限期和广泛期，约70％的患者在初诊的时候已经被诊断为ES-SCLC。

　　与非小细胞肺癌不同，小细胞肺癌潜在治疗靶点相关的基因突变并不常见。近30年来，广泛期小细胞肺癌一线治疗进展一直备受重视，含铂化疗长期以来是ES-SCLC的标准治疗，尽管最初对化疗敏感，但并不持久，复发的SCLC通常耐药，这导致了ES-SCLC中位OS不超过14个月，2年生存率不逾7%。

　　聚焦这一未被满足的临床需求，免疫治疗正在迎来全新的临床治疗机遇。2021年10月，恒瑞医药公布阿得贝利单抗注射液联合化疗一线治疗ES-SCLC的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究（SHR-1316-Ⅲ-301）数据，主要研究终点结果达到方案预设的优效标准。

　　据悉，SHR-1316-Ⅲ-301由吉林省肿瘤医院程颖教授和中国医学科学院肿瘤医院王洁教授共同担任主要研究者，全国49家中心共同参与。主要研究终点是总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性等。

　　研究共入组462例受试者，按照1:1随机入组，分别接受阿得贝利单抗或安慰剂联合依托泊苷和卡铂，每3周给药1次，完成4-6个周期联合治疗后，进入阿得贝利单抗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。

　　研究结果表明，阿得贝利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗获得显著且具有临床意义的总生存期（OS）延长。恒瑞医药基于此宣布计划向CDE递交新适应症上市申请的沟通交流申请。　　　　

PD-1坎坷却从未放弃

　　　　事实上，近年来免疫检查点抑制剂通过对PD-1/L1的阻断，联合含铂化疗已经成功改善了患者的OS。IMpower133、CASPIAN等重磅临床研究相继证实了PD-L1联合含铂化疗可为ES-SCLC带来生存获益，刷新了ES-SCLC的临床治疗进展。

　　2018年世界肺癌大会（WCLC）上，IMpower133研究作为ES-SCLC一线治疗里程碑式研究，改写了顺铂/卡铂联合依托泊苷30年稳居ES-SCLC一线标准治疗地位的历史。2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会更新的临床数据显示：卡铂+依托泊苷联合atezolizumab可以较单纯化疗显著提高病人的PFS（5.2个月 vs 4.3个月, 进展或死亡风险降低23%, P=0.02）和OS（12.3个月 vs 10.3个月），降低了24%的死亡风险。

　　CASPIAN研究中durvalumab联合化疗凭借史上系统治疗最长的OS数据，也获得ES-SCLC一线治疗适应症。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会更新的临床数据显示：Durvalumab+EP组的中位OS为12.9个月，较EP组的10.5个月具有显著生存优势；此外，CASPIAN研究在中国共28个研究中心入组了123例未经治疗的ES-SCLC患者，中国队列与全球数据有一致的获益趋势，中位OS长达14.4个月。

　　与之形成对比的是，PD-1抗体药物在小细胞肺癌领域则略显尴尬。2019年12月，Opdivo（纳武利尤单抗）由于CheckMate-331、CheckMate-451两项Ⅲ期临床试验的接连失利撤销了小细胞肺癌适应症；在KEYNOTE-604研究中，Keytruda（帕博利珠单抗）联合化疗的OS没有达到预测的统计学差异，也让K药在小细胞肺癌适应症上受挫，并在去年3月主动撤回其SCLC适应证的审批申请。

　　国内PD-1研发企业并未放弃小细胞肺癌这一领域。去年12月，复宏汉霖宣布PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗在既往未接受过治疗的ES-SCLC的一项随机、双盲、国际多中心Ⅲ期临床研究ASTRUM-005（NCT04063163）第一次期中分析达到了总生存期（OS）的主要研究终点。除此之外，百济神州和君实生物的PD-1单抗也启动了针对小细胞肺癌的Ⅲ期临床，信达生物则开启了一项评估其PD-1/PD-L1双抗IBI318治疗小细胞肺癌的Ⅰb/Ⅲ期临床。

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