休眠肿瘤靶向治疗的临床机

 　　原发肿瘤在经过初始治疗(如肿瘤切除手术或全身性治疗(systemic therapy))之后貌似得到了成功治愈，但残余的肿瘤细胞往往会再次活化，这种复发现象已经司空见惯。科学家认为，未检出的肿瘤会在经历一段休眠时期后才会发生转移性再生，这段时间维持数年至数十年。过去10年的研究提示，旨在延长休眠期的治疗策略表现出巨大的潜力，它可以使患者保持临床无症状状态，或者清除处于休眠状态的散发肿瘤灶以提高“治愈率”。在此，我们对休眠的机制进行了综述，并运用泌尿生殖系统模型对休眠原理如何应用于临床进行了论证。数据显示针对休眠的治疗和诊断策略可以帮助医师监控患者的休眠状态。本文通过对休眠肿瘤三大特征(细胞学、免疫、和血管生成)的讨论，旨在将其转化为临床应用。

　　临床转化：生殖泌尿系统肿瘤

　　研究人员已对肿瘤的休眠机制进行了长期的探索研究，近年来治疗策略的进展为将实验室发现和新的理念付诸临床试验提供了契机。在临床试验中，缺乏有效的重现患者临床前状态的药理学工具，成为此类转化医学所面对的主要挑战。许多目前应用于肿瘤学的靶向药物可能都涉及到了休眠的机制。在这里，我们列举了一系列关于生殖泌尿系统肿瘤的有说服力的范例，特别是以2005年索拉非尼(sorafenib)得到批准为标志，这一领域前沿的免疫或抗血管生成药物的研发进展。

　　基于Folkman 抗血管生成原理，新一代靶向VEGFR、小分子酪氨酸激酶抑制剂药物被批准用于临床。例如，舒尼替尼(sunitinib)，靶向抑制VEGFRs 和PDGFRs，于2006年被批准用于晚期肾细胞癌(RCC)治疗;目前又有6款靶向血管生成的药物被批准用于晚期RCC。一方面，这些药物直接抑制血管生成因子，如VEGFR，它被认为与血管生成开关的“打开”有关，另一方面，这些药物得到批准也是基于晚期、高收容量患者的试验数据。关于血管生成休眠机理的更高关联度的研究，应该在那些高复发风险、但目前无疾病证据的患者人群中展开。美国一项大型intergroup 试验已经完成(数据尚未发表)，对肾切除术后中至高危复发风险的肾癌患者行舒尼替尼VS索拉非尼(一种相关的酪氨酸激酶抑制剂)VS安慰剂治疗的效果进行评估。这一辅助治疗研究纳入了若干临床特征不明显、微转移、高复发风险的患者，研究结果与休眠有关，因为后者决定了抗血管生成药物延迟疾病复发的效应(表2)。

　　2010年，FDA批准新型免疫疗法——自体细胞免疫治疗——用于最低程度症状、荷尔蒙治疗抵抗的转移性前列腺癌患者。这种疗法使用了sipuleucel-T(一种晚期前列腺癌疫苗)，它能够召集患者体内的单核细胞，这种细胞由融合蛋白(PA2024)孵化激活，后者则携带着一种前列腺标志物(即前列腺酸性磷酸酶)和GM-CSF。数天后，患者接受运载细胞再输注，这导致了与对照组患者相比，sipuleucel-T治疗患者的抗原特异性T细胞激动型指数增长了8倍，这个数据显示了特异性T细胞对抗原呈递的应答能力。从机制上来讲，这一途径与肿瘤免疫抑制直接相关且导致了休眠复苏过程中对抗原呈递的抑制。虽然sipuleucel – T不会对传统的化学疗法和放射疗法的相关作用因子产生明显作用，但它会改善转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总生存期。关于作用机理，有相当多的证据支持将这一疗法应用于微转移灶治疗或辅助治疗，因为这一疗法可预防因T细胞功能被抑制而导致免疫监视功能失去，并且可延长肿瘤休眠期。sipuleucel- T临床应用于早期或转移性患者是目前肿瘤临床研究的热点。研究者还评估了自体免疫细胞治疗应用于切除术后高复发风险膀胱癌患者的辅助治疗的效应。

　　节拍化疗与抗血管生成疗法的联合应用

　　节拍化疗(metronomic chemotherapy)策略的出现比以上描述的方案都要早，还有一些对于前列腺癌治疗途径的早期评估也促进了与休眠理论相关的临床治疗途径的讨论。节拍疗法需要频繁地给予化学药物治疗，与之相对的是最大耐受剂量化学疗法，它的给药次数较少。节拍疗法中，一些细胞毒素化疗药物可以使肿瘤保持在休眠状态，同时所造成的不良反应较少，当与抗血管生成疗法联合使用时特别有效。其中一项早期研究报道了标准激素治疗抵抗的晚期前列腺癌患者使用环磷酰胺和地塞米松进行节拍化疗。值得注意的是，在8个月的中位应答持续期内，68%的患者前列腺特异性抗原(PSA)的血液水平下降超过50%(标准PSA应答)，随后的前列腺癌研究也发现了相似的结果。然而，由于这一领域缺乏大型随机试验的数据，因此阻止了这一途径作为标准的癌症治疗策略的应用。

　　除上述临床效应外，节拍化疗或可对维持肿瘤休眠产生更直接的作用。Pietras 和Hanahan等人报道了抗血管生成药物联合节拍化疗的体内研究。利用胰腺神经内分泌瘤转基因小鼠模型，他们发现PDGFR抑制减少了脉管系统的周细胞包裹指数(Pericyte coverage index)，这使得上皮细胞对化疗更加敏感。如果高剂量的环磷酰胺可诱导显著但短暂的肿瘤应答，那么PDGFR抑制剂与节拍环磷酰胺的联合使用就可诱导出更长期的肿瘤消退反应，这种效应可能是通过关闭血管生成开关产生的。

　　对于转移性原发肿瘤的手术切除效应值得期待，这种效应可能与肿瘤休眠相关。对RCC，前酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗时代的两项随机研究显示减瘤性肾切除术(cytoreductive nephrectomy)可使已知转移疾病患者产生生存期获益。虽然这些临床背景可能并不会与肿瘤休眠有直接关联，但这些发现显示原发肿瘤与疾病的远期结局间可能有相互联系，研究人员在一些稀有病例中观察到，RCC行减瘤性肾切除术后自发性转移现象消退，这一结果支持上述观点。然而，一些临床前的研究显示，原发肿瘤可能会控制转移灶肿瘤的生长，在这些模型中，摘除原发肿瘤会促进远端肿瘤的生长，这些现象强调，需要进行特异性的临床研究以明确手术治疗与休眠间的关联。

　　结论

　　现在的证据提示肿瘤休眠机制并非独立存在，相反它经常依赖于一些常见的信号通路，这些信号调控DTCs生长使疾病发展为临床可检测到的转移。对肿瘤休眠的研究仍然处于婴儿期，一些发现相互矛盾，需要谨慎解释。随着一些独立研究小组的研究获得进展，某些争议也会迎刃而解。届时，关于这一领域的三个方面——细胞休眠、血管生成和免疫潜伏——均会出现强有力的证据，证明其与肿瘤休眠的调控相关。此外，这些机制似乎具有一些共性，这使得对三个方面的分层更加困难，勿庸置疑的是，所有三个方面的机制均有伟大的临床意义。在不久的将来，肿瘤休眠领域将有望产生多项的新概念、新发现。未来的挑战在于我们能否开发出基于肿瘤休眠机理的治疗策略。未来将会诞生更精确、非侵入式、经济可靠且长效的肿瘤休眠监测技术，以支持上述治疗策略的应用。随着我们对肿瘤休眠领域理解的深入，临床医师将会获得更多的诊断和治疗方案，以防止致命的癌症转移复发。