分子靶向药物的副反应

　　靶向治疗能通过多种方式干扰肿瘤细胞的分裂和转移，分子靶向药物大致上可分为小分子激酶抑制剂、大分子单克隆抗体以及多靶点激酶抑制剂等。其毒性反应可累及人体的多个系统，包括皮肤、消化系统、心血管系统、呼吸系统、泌尿系统等。针对不同信号通路的治疗药物，可作用于某一个系统，产生相同或不同的毒性反应。

　　临床上应用最为广泛的有吉非替尼和厄洛替尼，以及第二代药物阿法替尼，在伴有 EGFR 敏感突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗中发挥了重要作用，疗效明确，显著延长了患者的无进展生存期。该类药物通过阻断癌细胞内表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶域磷酸化激活信号及下游 MAPK 和 AKT 信号通路，促进凋亡、遏制增殖、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤的作用。阿法替尼是第二代非可逆性的 EGFR-TKI，具有与一代药物同样的高疗效，并对 T790M 耐药突变有一定疗效，但由于其推荐剂量接近其剂量限制性毒性(DLT)，故相关毒性也比一代药物明显。

　　EGFR-TKI 类药物一项最常见的不良反应是皮肤毒性(约占 50-85%)，其具体表现形式包括：皮疹 (60%~80%)、甲沟炎及甲裂(6%~1 2%)、毛发改变(5%~6%)、皮肤干燥(4%~35%)、超敏反应(2%~3%)、黏膜炎(2%—36%) 等。

　　其中最突出的是类似痤疮的皮疹，一般在用药后两周内出现，多见于头皮、面部、颈部、胸背部等部位，皮疹发生机制尚不完全明确，可能与磷酸化 EGFR 信号被抑制后，胶质细胞生长和分化不成熟，p27、KRT1、STAT3 上调，炎性因子释放，最终导致角质细胞凋亡、血管膨胀等有关。有趣的是，并且根据既往研究显示：无论 EGFR 突变状态如何，皮疹是评价 EGFR-TKI 疗效的一项替代预测因子，而皮疹的程度也与西妥昔单抗的疗效有一定相关性。美国 Roman 等的研究显示，继发于厄洛替尼的皮疹大多

　　出现在治疗后 2 周肉，峰值在 3~5 周，随后逐渐减退，如非必须，不必对药物进行减量。对于皮损局限、症状轻微、日常活动不受限且无重复感染的轻度皮疹，可局部涂抹皮肤外用药，同时保持身体清洁及皮肤湿润，通常可明显缓解。

　　而对皮损广泛、中度症状、日常活动轻度受限且无重复感染的中度皮疹而言，一般无须对 EGFR-TKI 进行剂最修正，严重者可适当减量;皮疹部位可使用氢化可的松、克林霉素局部治疗，中度皮疹可使用比美莫司联合多西环素(强力霉素)或米诺环素等进行连续治疗，重度患者还可联合中等剂量加强龙进行治疗。皮疹治疗 2 周后需进行评估，对于皮损广泛、症状严重、日常活动明显受限、潜在重复感染的重度皮疹患者，如果疗效不佳建议剂量修正或需要终止治疗。

　　此外，在口服靶向药物之前，医师应先告知病人服药后可能出现的皮肤不良反应相关症状，并叮嘱患者养成良好的生活习惯且避免日晒。同样，在使用洗脱戏单抗前，给予苯海拉明或小剂量激素也能预防严重皮疹的发生。