结肠癌：APC 基因突变如何破坏淋巴细胞迁移

　　在患有家族性腺瘤性息肉病(一种易患结肠癌的遗传性疾病)患者中，APC 基因的突变会诱导肠息肉的形成，但也会降低免疫系统的活性。在一项新的研究中，巴斯德研究所、INSERM(1)和巴黎城市大学的研究人员描述了改变 T 淋巴细胞结构并阻碍它们向要被破坏的肿瘤迁移的机制。这一发现于 2022 年 4 月 13 日发表在《科学进展》杂志上，为免疫细胞迁移提供了新的视角，这是抗肿瘤免疫防御的关键过程。

　　顾名思义，家族性腺瘤性息肉病是代代相传的。原因：肿瘤抑制基因APC(腺瘤性结肠息肉)突变。遗传了这些突变的人从青春期开始在他们的结肠中发展出数百甚至可能数千个息肉，如果息肉没有通过手术切除，那么在成年期就会出现结肠直肠癌(2) 。“由于它是一种遗传性疾病，身体的所有细胞都携带突变，并且可能以不同的方式受到影响，”安德烈斯·阿尔科弗解释说。“今天我们知道这些突变破坏了结肠细胞的功能，也破坏了免疫系统细胞的功能。”

　　在之前的研究中，证明了APC突变的双重影响。这些突变不仅会阻止肠上皮细胞正确分化并导致它们形成组织生长(息肉)，还会对免疫细胞的功能产生不利影响，从而阻止它们有效对抗息肉和肿瘤。两种机制共同促进肿瘤的生长。

　　为了更好地了解是什么阻止了免疫细胞发挥作用，这次研究人员决定仔细研究 T 淋巴细胞，其任务是通过浸润肿瘤来检测和破坏肿瘤。为此，一项涉及该协会的新临床研究项目招募了患者志愿者来收集血液样本。“多亏了协会，我们结识了患者以及专门研究息肉病的临床医生。我们了解了很多关于这种复杂的病理状况、患者和家属的经验以及不同程度的疾病严重程度。我们认识到患者的宝贵作用，

　　对这些患者血液中存在的自然突变的 T 淋巴细胞进行培养，然后进行几次体外实验。使用几种微型设备——过滤器、通道、蛋白质底物和血管内皮细胞层——研究人员可以将患病淋巴细胞的行为与健康志愿者的淋巴细胞行为进行比较。他们研究了淋巴细胞如何沿着类似于血管壁的生物表面移动，以及它们分离细胞和穿过紧密堆积的细胞层的难易程度。

　　“为了沿着血管壁移动，穿过它们并到达要浸润的肿瘤，健康的淋巴细胞会改变它们的形态。类似于大粘脚的东西，由淋巴细胞的细胞骨架支撑，在迁移的方向上长得更长。这种极化对于朝着正确的方向发展至关重要，”Marta Mastrogiovanni 解释说。在突变的淋巴细胞中，构成细胞骨架的微管是杂乱无章的，粘附蛋白较少。这些细胞失去了它们的极性和它们的‘肌肉’。”

　　尽管突变的 T 淋巴细胞不一定比健康淋巴细胞移动得更慢，但它们与墙壁的粘附性较差，并且更难以在给定方向上移动并穿过墙壁。简而言之，这项研究表明他们的迁移效率较低。“这一发现很重要，因为免疫细胞的运动性是抗肿瘤免疫防御的关键过程。我们知道免疫系统在对抗病原体方面非常重要，但我们有时会忘记它也有助于对抗癌细胞，”Vincenzo Di 总结道。

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