世界甲状腺日 | 滕卫平：重视甲状腺癌的过度诊断和过度治疗

　　中国医科大学附属第一医院 滕卫平

　　甲状腺癌分为多种病理类型，其中最常见的是分化型甲状腺癌(DTC)。DTC又分类为乳头状甲状腺癌(PTC)和滤泡型甲状腺癌，最常见的是PTC，占甲状腺癌的85%～90%。直径<1.0 cm的PTC又称为甲状腺乳头状微小癌(PTMC)。PTC具有惰性生物学特性，是预后较好的恶性肿瘤之一。近年来甲状腺癌的发病率急剧上升，引起学术界和社会大众的广泛关注。5月25日为世界甲状腺日，本文重点介绍甲状腺癌发病率上升的原因，过度诊断的新观点和应对的意见，以期引起广大医务工作者的重视。

　　甲状腺癌的过度诊断

　　近年来甲状腺癌的发病率快速增长。我国全国肿瘤登记中心报告：我国2000—2003年甲状腺癌的发病率年度变化百分比(APC)是4.9%，而2003—2011年的发病率APC增加至20.1%，但是死亡率APC没有增加，仅有0.5%。美国DTC的发病率从1975年的4.9/10万上升至2009年的14.3/10万。2016年国家癌症中心报告的我国甲状腺癌发病率女性15.81/10万，男性5.11/10万。与之对应的甲状腺癌的死亡率是女性0.45/10万，男性0.29/10万。这种恶性肿瘤发病率增加而死亡率没有增加的现象称为恶性肿瘤的“过度诊断”。它的定义是“符合病理学恶性肿瘤的诊断标准，但是没有导致症状和死亡”。

　　造成甲状腺癌过度诊断的原因有四个：一是人体存在庞大的甲状腺癌“蓄水池”;二是甲状腺癌惰性生物学的性质，肿瘤长期不进展，或者进展缓慢，平安无事地相伴宿主一生;三是主动开展大规模的甲状腺结节和甲状腺癌筛查;四是B超的分辨率显著增加。

　　韩国的甲状腺癌“海啸”

　　1999年韩国启动国家肿瘤筛查计划，原本不包含甲状腺癌项目，但是检查者提供甲状腺超声为廉价附加项目。2011年韩国单年诊断甲状腺癌4万余例，发病率增加了15倍，女性发病率高达143.3/10万，男性32.4/10万。几乎所有的甲状腺癌患者都接受了手术治疗。被切除的肿瘤直径越来越小：直径<1 cm的肿瘤从14%增加到56%。这显然与B超筛查和分辨率增加显著相关。甲状腺癌手术对患者生活质量有很大影响：大多数患者需要终身甲状腺激素替代治疗，相当数量的手术患者发生了手术并发症(11%甲状旁腺功能减退症;2%声音嘶哑)。上述事件被甲状腺学界称为韩国的甲状腺癌“海啸”。2014年3月，韩国8位著名甲状腺专家在国家主要媒体发表致全民公开信，及时制止了超声筛查甲状腺癌，并且修订了韩国的甲状腺癌诊治指南。随后甲状腺癌发病率和甲状腺癌手术逐渐减少(到2015年为止减少了35%)。

　　庞大的甲状腺癌“蓄水池”

　　过度诊断的前提是有甲状腺癌大量存在。韩国学者Lee的荟萃分析报告：8619例(来自15项研究)非甲状腺疾病原因死亡患者的尸检发现，甲状腺癌的检出率为1.0%～35.6%，平均为11.5%。这些隐匿的甲状腺癌也有扩展和转移的征象，其中多灶性24.7%、颈部淋巴结转移33.4%。澳大利亚学者Kanamori总结1949—2009年的12 834例尸检资料，发现甲状腺癌的检出率为11.2%;最近以色列学者Yal Robenshtoek荟萃分析报告8750例(来自29项研究)尸检结果发现DTC的检出率是8.5%，成人甲状腺癌的患病率是1/37。他们研究发现甲状腺微小癌同样存在病灶侵袭的病变，但是生前都没有临床症状。作者结论：在隐匿型DTC中多灶性和肿瘤外浸润是常见的，当肿瘤体积很小时，这些病变似乎不能提示肿瘤的进展，也不是甲状腺全切和放射碘治疗的指征。以上的尸检结果都是来自成人。日本福岛甲状腺癌筛查也提供了儿童的情况，筛查结果再次说明儿童人群同样存在甲状腺癌“蓄水池”。所以有人形象地将目前诊断的甲状腺癌比喻成“冰山一角”。冰山的底座是大量的没有被发现的隐匿性甲状腺癌。因此，积极主动筛查甲状腺癌之后必然出现“过度诊断”的结果。

　　甲状腺癌惰性与主动监测疗法

　　欧洲学者Roti荟萃分析1966—2008年9379例甲状腺微小癌随访资料，发现复发率仅有0.3%，远隔转移率0.27%，死亡率0.34%。韩国学者Kuo分析甲状腺微小癌18 447例，10年生存率是99.4%。当然上述患者绝大多数接受了甲状腺手术治疗和放射碘治疗。2010年日本库玛医院为我们提供了不手术甲状腺微小癌预后的有力证据。他们首次提出了针对低危PTMC的主动监测疗法(AS)。即对经过甲状腺细针穿刺细胞学(FNAC)诊断的甲状腺癌不做手术，定期观察肿瘤的增长;如果肿瘤增长超过3 mm或者发现颈部淋巴结转移时再做手术。他们观察了PTMC 1235例，平均长达75个月，仅有8%肿瘤增长>3 mm，3.8%发现颈部淋巴结转移，无转移和死亡。对于因肿瘤增长或者主动要求手术的191例实施延期的甲状腺手术治疗，仅有1例复发，没有转移和死亡病例，说明延迟手术对预后没有不良影响。日本、美国、韩国、意大利等国学者重复了库玛医院的AS疗法，都获得了相近的结果。

　　目前AS疗法已经被美国甲状腺学会(ATA)指南推荐。“对于极低危的甲状腺微小癌(<1.0 cm)，无临床转移和局部扩张证据，非进展型的细胞学类型可以实施AS疗法。”目前库玛医院的50%～60%的PTMC都采用AS治疗，提供了未手术甲状腺微小癌良好预后的循证医学证据，有力地证明PTMC的惰性生物学性质和庞大甲状腺癌“蓄水池”存在的原因。

　　如何应对甲状腺癌过度诊断和过度治疗

　　克服甲状腺癌过度诊断和过度治疗是当前甲状腺学界一个艰巨的任务。为了实现这个目标，建议采取下述的措施。

　　1. 反对筛查甲状腺癌：2016年ATA指南对筛查甲状腺癌采取既不反对，也不支持的态度。美国国家慢病防治权威组织-美国预防服务任务组(USPSTF)直接提出反对在无症状人群筛查甲状腺癌。国家卫生健康委发布的《甲状腺癌诊疗指南(2022年版)》指出“并不推荐对一般人群行甲状腺肿瘤的筛查”。

　　2. 严格掌握FNAC的适应证：ATA指南提出，“对于直径<1.0 cm的甲状腺结节不做FNAC。除非B超发现恶性影像，颈部淋巴结转移，童年时期头颈部放射线暴露，一级亲属甲状腺癌家族史”。

　　3. 推荐低危甲状腺微小癌的AS疗法：AS的适应证包括，①年龄18~60岁;②PTC，最大直径≤1.0 cm,周围包绕2 mm正常甲状腺组织(提示无局部侵袭);③无颈部淋巴结转移和远隔转移;④无恶性度高的细胞学所见;⑤依从定期随访。观察方法为B超监测每6个月检查1次，持续2年，以后转为1～2年检查1次。我国需要开展多中心、大样本、前瞻性的合作研究，获得我国的AS治疗的证据。

　　4. 甲状腺微小癌的热消融治疗：手术切除是治疗PTMC的首选治疗手段。近年来，超声引导的热消融(包括射频、微波和激光)也尝试用于PTMC的初始治疗。与手术切除相比，至今为止仍缺乏持续5年以上的大型前瞻性队列研究证据。由于目前技术手段仍无法在未行手术情况下对诸如肿瘤亚型、腺内播散、脉管神经侵犯、包膜受累等参数提供精准的病情评估，且有可能导致原发肿瘤及转移淋巴结的残留，因此，不推荐将热消融作为PTMC的常规治疗手段。对于符合以下适应证的低风险PTMC，可以考虑采取热消融治疗：

　　①单灶PTMC，肿瘤直径≤10 mm;

　　②经FNAC证实为非病理学高危亚型;

　　③未紧邻甲状腺被膜且无腺外侵犯;

　　④癌灶不位于峡部;

　　⑤无多灶性甲状腺癌;

　　⑥无淋巴结或远处转移证据;

　　⑦无甲状腺癌家族史;

　　⑧无青少年或童年时期颈部放射暴露史;

　　⑨患者被充分告知手术切除是治疗PTMC的首选治疗手段后，仍拒绝外科手术。

　　结 语

　　大多数甲状腺癌具有惰性的生物学行为，预后较好。但是随着甲状腺体检量的迅速增加，过度诊断的出现使得我们重新考虑甲状腺微小癌的治疗策略。AS研究的初步结果提示：至少有50%的甲状腺微小癌不需要手术治疗。患者可以免受终生甲状腺激素替代和手术并发症的痛苦，节约大量的医疗资源和卫生经费。我们期待能够预测甲状腺癌预后的术前金指标早日问世，造福于我国广大的甲状腺癌患者。