评估CRISPR基因编辑的所有潜在结果——改善肺癌治疗！

　　ChristianaCare的基因编辑研究所科学家的一项新研究正在通过演示如何识别和评估基因编辑对靶向组织的广泛生物学影响，推进在患者治疗中使用CRISPR基因编辑的安全性和有效性，其中编辑被设计为完全禁用或“基因敲除”特定的遗传密码序列。这项工作发表在《Gene Therapy》上，题为“Exon skipping induced by CRISPR-directed gene editing regulates the response to chemotherapy in non-small cell lung carcinoma cells”，支持研究所通过利用CRISPR使一个主调控基因失效或改变，以防止其产生削弱化疗影响的蛋白，从而改善肺癌治疗的努力。

　　ChristianaCare基因编辑研究所的执行董事和首席科学官以及该研究的主要作者，Eric Kmiec博士说：“我们发现，当你使用CRISPR时，编辑有时最终会改变而不是完全使靶基因失效，所以我们开发了一个过程，以更全面地了解这对患者意味着什么。”

　　Kmiec博士说，对于他的团队在肺癌方面的工作，“我们发现，即使我们基于CRISPR的基因操作并不能完全禁用靶向基因，它也会以使肺癌肿瘤对化疗更敏感的方式改变它。”

　　利用CRISPR验证肺癌研究

　　补充说：“我们很幸运，我们利用CRISPR改善肺癌治疗的策略再次得到了验证。但我们致力于对我们的方法进行无偏倚的评估，强调了检查试图利用CRISPR基因敲除特定基因的所有潜在结果的重要性。具体来说，任何开发CRISPR疗法的人都需要留意没有完全基因敲除一段DNA密码的编辑——并评估对患者的潜在影响。它们可能是积极的，就像我们的案例情况一样，是消极的或中性的，但它们需要被知道。”

　　CRISPR在医学上的应用令人兴奋之处在于，利用该工具通过编辑或“敲除”特定序列的DNA密码来禁用有害基因。但越来越多的证据表明，在CRISPR编辑之后，细胞可能仍然只包含一种改变形式的靶向密码，允许基因继续产生生物活性蛋白。

　　基因编辑研究所的科学家们正在研究利用CRISPR使一种名为NRF2的基因失效，从而改变保护鳞状细胞癌免受化疗或放疗影响的蛋白产生的潜力。他们已经在肿瘤细胞和动物的研究中表明，它们可以选择性地靶向NRF2基因，而不影响正常细胞，在那里该基因赋予健康益处。

　　在本研究中，他们想更进一步。他们想完全理解CRISPR基因编辑的意义，该编辑允许NRF2基因保留足够的DNA密码来继续制造一个版本的蛋白，尽管是以改变或截短的形式。该研究小组正在为一项将利用CRISPR提高常规化疗和放射治疗疗效的临床试验奠定基础。Kmiec博士说，在进行之前，他希望他的团队开发出一个明确的程序来识别和评估CRISPR编辑的所有结果。

　　识别和理解CRISPR定向基因编辑产生的遗传结果的多样性一直是基因编辑研究所建立的基础研究计划的核心。

　　　　安全使用CRISPR

　　Kmiec博士说：“我们以一种无偏倚的方式进行实验，并不希望得到特定的结果，而是以患者的安全性和有效性作为我们科学努力的真正方向。无论我们发现或阐明什么，这些见解都将帮助ChristianaCare和整个领域以更安全、更有效的方式使用CRISPR。”

　　研究人员发现NRF2基因中DNA密码的靶向链没有被完全敲除的多个细胞。相反，在CRISPR编辑之后，出现了已经保留了足够原始密码的细胞，以继续产生不同形式的蛋白。测试发现，生成这些改变蛋白的肿瘤细胞可能更容易受到化疗药物的影响。

　　Kelly Banas博士说：“在我们对NRF2的研究中，CRISPR编辑产生的截短蛋白似乎有利于使肿瘤对治疗更加敏感。但关键的一点是这些蛋白显然具有生物活性。而这意味着我们需要确定它们对利用CRISPR治疗肺癌患者的安全性和有效性的潜在影响。”

　　Banas博士指出，该研究指出了仅仅通过检测原始形式的靶向蛋白的缺失，就可以考虑CRISPR编辑成功的限制。她说，按照这个标准，他们的编辑是成功的。编辑后的NRF2基因不再产生相同的蛋白。但如果这是ChristianaCare团队所寻找的所有，他们就会错过来自NRF2基因的改变蛋白——并忽视了一个重要的结果，在这种情况下，加强了最初的假设和实验方法：利用CRISPR靶向NRF2基因有望改善肺癌患者的预后。

　　尽职调查的重要性

　　Kmiec博士说：“我们在这项研究中描述的过程是一个模板，任何努力开发CRISPR作为医疗的手段都应该遵循。我们是医疗保健组织的一部分，患者安全是重中之重。我们也在前沿医学这一令人兴奋的领域的先锋位置工作，在那里，未能进行尽职调查可能会导致悲剧性的结果，将使这一领域倒退几十年。通过这项研究，我们验证了一个过程，可以帮助这一领域快速但安全地向前发展。”

　　CRISPR代表“成簇的规律间隔的短回文重复序列”。它是在细菌中发现的一种防御机制，可以识别和切碎入侵病毒的DNA。科学家们已经学会了如何修改这一机制，这样就可以直接“编辑”DNA密码的特定序列。
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