临床实验中如何考虑单臂试验

　　如何考虑单臂试验

　　单臂试验(single arm trial, SAT)是抗肿瘤药研发的重要方法。但同时，单臂临床试验本身有其不确定性。一旦早期数据已提示试验药物存在非常突出的疗效时，则希望入组的受试者均能接受试验治疗，得到潜在的抗肿瘤治疗机会，因此可以采用单臂试验设计，以历史数据作为对照。

　　原则上，单臂试验适用于治疗严重危及生命且缺乏有效标准治疗手段的难治疾病，例如难治/复发的晚期恶性肿瘤患者，或罕见疾病，并在早期探索性研究中初步显示突出疗效的单药治疗。严重危及生命恶性肿瘤，尤其是缺乏标准治疗，或急需有效的治疗药物。单臂试验适用于难治疾病背景下，具备突出疗效的药物。

　　据了解，有关单臂试验详细的适用性要求或将会在药审中心计划明年起草的“肿瘤药物单臂临床试验适用性”的指导原则中加以明确。

　　如何进行患者报告结局

　　临床结局是评价药物治疗获益与风险的核心依据。如何准确、可靠、完整地观测临床结局至关重要。PRO是临床结局的形式之一，现已在药物注册临床研究中得到越来越广泛的使用。为指导以药品注册为目的的临床研究，包括临床试验和真实世界研究，合理使用PRO数据作为终点指标支持药品审评决策，药审中心于2021年9月3日发布《患者报告结局在药物临床研究中应用的指导原则(征求意见稿)》。

　　对于肿瘤患者，可能因疾病本身及治疗相关的不良反应而存在严重的疾病负担和症状负担，严重影响肿瘤患者的生活质量。PRO直接来自于患者对自身健康状况、功能状态及治疗感受的报告，包括症状的测定，健康相关的生活质量以及对治疗的满意度等。在肿瘤患者中收集 PRO 数据，可以提供无法从其他指标或终点中获得的临床重要信息;也可反映抗肿瘤治疗对患者的影响，捕捉传统评价指标无法全面反映的患者治疗体验和临床获益，以及抗肿瘤治疗对肿瘤患者生活质量的影响。鼓励申请人通过生活质量(Quality of Life，QoL)评估、症状评估等 PRO 工具，了解药物治疗在症状缓解和对患者生活质量方面的影响。当前肿瘤药物的注册临床试验中，多将 PRO 指标作为次要终点或探索性终点。

　　《指导原则》鼓励申请人在研发初期即考虑应用、设计和开发 PRO 工具，通过 PRO 了解患者需求，并为后续研发过程中充分、合理和科学地应用 PRO 工具打下基础。PRO 评价方式通常包括患者自填量表或者问卷、面对面定性访谈以及电话访谈等方式，鼓励申请人引用或开发多种评估方式，如使用电子化手段记录的电子化患者报告结局(electronic patient-reported outcome，ePRO)，减轻受试者在评估中的负担。

　　如何进行沟通交流

　　抗肿瘤药物研发过程中遇到的所有问题不可能由一个指导原则涵盖和预见。《指导原则》鼓励申请人开拓思维，积极与监管机构进行沟通交流。在满足科学原则的前提下，开展更符合患者需求，更保障患者利益和安全，更反映药物临床价值的临床试验。

　　最佳阳性对照药明确后，即可以帮助企业避免理解误区，也有利于在一定程度上节省沟通交流资源。最新的科研成果应用到临床试验设计上。显然，与药品审评中心沟通的重要性再次凸显出来。早期和其它关键临床试验的设计阶段和实施过程中，鼓励申请人积极与监管机构沟通，尝试和探索更高效的临床试验设计。

　　对于单臂试验的沟通交流，药审中心于2020年12月3日发布的《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》和《单臂试验支持上市的抗肿瘤药上市许可申请前临床方面沟通交流技术指导原则》可作参考，就试验中关键指标和要求与审评专家达成共识，采用单臂试验结果申请产品注册。

　　肿瘤药物的注册临床试验多将 PRO 指标作为次要终点或探索性终点;鼓励研究单位和申请人开发、验证患者报告结局评估终点，并与监管机构讨论上述终点支持监管决策的可行性。这在药审中心2021年9月3日发布的《患者报告结局在药物临床研究中应用的指导原则(征求意见稿)》也明确提出，鼓励申请人与监管机构及时沟通交流。