新方法治疗急性髓细胞白血病

　　由来自马省总医院 (MGH) 和哈佛大学干细胞研究所的研究人员领导的一个多机构学术和工业研究团队已确认了一种治疗急性髓系白血病 (AML) 的新方法。

　　在著名期刊Cell中，这些研究人员发现了一种关键的血细胞分化功能失常会导致AML，并发现抑制一种特定酶的作用会促进白血病细胞分化，减少其数量，并降低它们的促癌细胞增殖能力。 "AML是一种极具破坏性的癌症;五年存活率只有30%，更糟糕的是老年病人患此病的风险更高。AML的新疗法是极为有限, 我们仍在使用早在20世纪70年代制定的治疗方案, 所以我们迫切需要找到新的治疗方法。"

　　麻省总医院再生医学中心 (MGH-CRM)主任，哈佛大学干细胞研究所(HSCI)联合主任,本文的通讯作者大卫·斯堪登(David Scadden)博士这样说道。 对于AML来说，髓系干细胞分化为成熟的特定白血细胞的正常过程被阻止，导致不成熟、 不正常的血细胞异常增殖，并排挤和压制正常血细胞的生长。种类繁多的基因突变发生于AML，但作者提出对分化的影响仅限于几个共同的分子事件。使用一种该文的第一作者大卫·赛克斯博士创建的方法，该团队发现大多数形式的AML的共同通路中一个功能失调点可能是一个治疗靶点。

　　此前的研究显示，转录因子HoxA9的表达，在正常的髓系细胞分化后必须被关闭，但实际上在70%的急性髓细胞白血病患者中其表达被继续维持。因为没有确定的HoxA9抑制剂，研究人员采取一种新方法来筛选潜在的抑制剂，不仅基于他们与特定的分子靶点的相互作用，而且基于它们能否能克服急性髓细胞白血病细胞的分化阻断特征。

　　他们首先设置了一个AML细胞模型，在小鼠髓系细胞诱导HoxA9过表达，如果它们达到分化成熟就会发出绿光。该小组然后筛选了超过330,000种小分子来发现哪一种会在细胞中产生绿色的信号，即HoxA9导致的分化阻断已被克服。结果只有12个化合物达到预期的结果，其中11个通过抑制DHODH代谢酶来发挥作用，之前大家都不不知道DHODH在髓系分化中起作用。进一步的实验表明，DHODH抑制可诱导小鼠和人的AML白血病细胞分化。

　　该小组然后在几个小鼠AML模型中测试一种已知的DHODH抑制剂，并确定了给药方案来减少白血病细胞水平及延长无正常化疗副作用的生存期。虽然6周的治疗并不能阻止最终的复发，但是治疗达10周似乎已导致长期缓解，包括减少会导致复发的白血病干细胞。类似的结果出现在移植了人白血病细胞的小鼠模型中。

　　"制药公司倾向于怀疑我们这种鉴定DHODH作为靶点的功能筛选，因为他们认为这可能是复杂的和不精确的。我们认为使用现代工具能够提高靶点识别，所以将这种方法应用到更广泛的癌症可能是合理的。"大卫·赛克斯博士这样说。更多的关于DHODH抑制的机制研究将会有助于制定人体临床试验的相关方案。

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